2019胃癌最新靶向及免疫研究進展終極大盤點！

TAS-102在胃癌中顯示出治療潛力

很長一段時間，晚期胃癌的一線化療方案是氟尿嘧啶類聯合鉑類或紫杉類藥物。

TAS-102，是一個日本研發的新型化療藥；本質上和卡培他濱（希羅達）、S-1（替吉奧）類似，都是口服的氟尿嘧啶類藥物。這個藥物，目前在國外已經被批準用于晚期腸癌的三線治療。

在2018年ESMO大會上提交的III期TAGS研究結果表明，與安慰劑相比，TAS-102治療經大量預處理的轉移性或晚期胃癌或GEJ癌癥患者，死亡風險降低了31％。

 

患者以2：1的比例隨機分組，進行TAGS以證實來自轉移性胃癌患者的II期日本研究的結果，其中在標準化學療法或伊立替康失敗后評估TAS-102療效。結果顯示中位OS為8.7個月，疾病控制率為65.5％。

基于以上數據，FDA于2018年10月授予了TAS-102的補充新藥申請優先審查指定。FDA計劃于2019年2月24日前決定批準上市。

胃癌分子靶向藥物進展

提到胃癌的分子靶向治療，不得不提這個特殊的分子HER2，在胃癌中陽性率大約10%～15%。如果僅進行對癥支持治療，晚期胃癌的中位生存期只有4～6個月，但有研究顯示，對于HER2陽性的胃癌，如果采用化療聯合赫賽汀的方案，就可以把生存期延長到16個月。和 支持治療相比，整整延長了四倍的生存時間。因此在胃癌眾多的分子靶向藥物中，赫賽汀對于HER2陽性胃癌患者的生存期有很大的延長。

對于HER2陽性患者，一線推薦曲妥珠單抗聯合化療，對于二線藥物，臨床常用紫杉醇單藥或伊立替康單藥，而對于三線藥物，推薦靶向血管的apatinib以及最近非?；馃岬拿庖邫z查點抑制劑PD-1單抗?？梢?，胃癌的靶向治療還是比較落后，靶向新藥研發仍是重點。

控制率82%！覆蓋多癌種的新型HER2靶向藥-ZW25

來自Zymeworks公司的正在進行的多中心1期研究的數據顯示，單一藥物ZW25是一種雙特異性抗體，可誘導抗腫瘤活性，并且對HER2陽性經過各種治療失敗的患者具有良好的耐受性。

• ZW25在多種表達HER2的腫瘤類型中具有活性和耐受性；
• 持久的抗腫瘤活性，中位無進展生存>六個月；
• 經過標準治療失敗的患者總控制率達到82％。

其實，曲妥珠單抗是唯一一種批準用于治療胃癌的HER2靶向治療，并且目前還沒有針對HER2受體驅動的其他類型癌癥的HER2靶向療法。到目前為止，ZW25的耐受性良好，因此能夠與其他藥物聯合使用，從而有可能獲得更好的應答。

ZW25是基于Zymeworks的Azymetric TM 平臺的雙特異性抗體，其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位，稱為雙互補位結合。美國食品和藥物管理局已授予ZW25孤兒藥物指定用于治療胃癌和卵巢癌。詳情點擊：

控制率82%！覆蓋多癌種的新型HER2靶向藥-ZW25曙光初現！

 

新型抗體偶聯藥物曙光初現

雖然T-DM1在胃癌二線治療中未獲成功，但類似藥物的研發并未停止，依然火熱。

DS-8201a是一新型的ADC類藥物，目前其在多線化療后的腫瘤中研究結果表明，在納入的200余例患者中，86.3%患者顯示出腫瘤縮小，并且所有患者中客觀無進展生存率為49.3%。在HER2陽性乳腺癌（N=111）、HER2低表達乳腺癌（N=34）、HER2陽性胃癌（N=44）、以及其它腫瘤（N=51）中，客觀無進展生存率分別為54.5%、50.0%、43.2%、38.7%，疾病控制率分別為93.9%、85.3%、79.5%、83.9%。以上結果均表明，DS-8201a顯示出很好的抗腫瘤活性，但ADC類藥物在抗腫瘤的同時引起的副作用也必須重視。

65歲以上晚期胃癌患者或可獲益于安德西昔單抗（Andecaliximab）治療

在近期2019年胃腸癌研討會上，公布了GAMMA-1試驗研究結果：在HER2陰性胃癌患者的一線治療中，與單獨的化療相比，未發現MMP9抑制劑安德西昔單抗（Andecaliximab）加入FOLFOX6可提高總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。但敏感性分析顯示該藥物可能對65歲以上老年患者有益。

研究人員認為，在老年人群中，胃癌的生物學有點不同; 也許細胞外基質是不同的，這可能會導致老年人群的特異性敏感性。

GAMMA-1是一項關于andecaliximab聯合FOLFOX一線治療胃癌患者的III期研究。

Andecaliximab是一種MMP9抑制劑; MMP9是在許多實體瘤和所有胃癌中過表達的蛋白質。它的作用是重塑細胞外基質; 它與增加的血管生成和增加的髓樣抑制細胞和[調節性T細胞]的募集相關。[MMP9過度表達]使免疫監視變得更加困難，使癌癥更容易分解基質并擴散。因此，MMP9是一個很好的靶標。

FDA批準的胃癌靶向藥

胃癌的靶向藥物很多，真正成功的除了赫塞汀還有兩個藥，一個是阿帕替尼，國內可以買得到，一個是雷莫蘆單抗，在國外才可以買到，但這兩個抗血管生成藥物在胃癌中延長生存期的價值沒有赫賽汀這個靶向藥物的價值大。我們總結一下：

阻斷HER2的藥物：除已被批準用于治療晚期胃癌的曲妥珠單抗（赫賽?。┲?，靶向HER2其他藥物包括，拉帕替尼（Tykerb ®），帕妥珠單抗（Perjeta ®）和曲妥單抗emtansine（Kadcyla ®）。

阻斷EGFR的藥物：帕尼單抗（維克替比®）是靶向正在被對胃癌測試EGFR的藥物。

其他靶向藥物：其他藥物針對癌細胞的不同部分。例如，針對胃癌研究的另一種靶向藥物是阿帕替尼。

 

注:McAb:單克隆抗體；TKI:酪氨酸激酶抑制劑；Ⅱ或Ⅲ:Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗；“-”:無相關臨床試驗或結果

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胃癌免疫治療進展

免疫治療也是一個很重要的部分，主要分三大塊，一部分是疫苗，一部分是細胞免疫，一部分是免疫檢查點抑制劑，也就是現在我們很多人所聽到的PD-1抗體和PD-L1抗體。

對胃癌來說，這三部分的作用目前都沒有明確的最終結論。細胞免疫治療通過往體內回輸一些具有免疫功能的細胞，來幫助免疫系統的重建，一定程度上會幫助我們的免疫系統去殺腫瘤，但如果腫瘤體積太大，細胞免疫治療起到的治療作用就很有限。國內中科院腫瘤醫院曾做過二期臨床試驗，詳情點擊：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾--新一代MTCA-CTL技術問世??；PD-1抗體、PD-L1抗體目前是非常新的熱點，確實在研究中可以看到很好的結果，但并非適合所有胃癌患者，不能盲目追求。

PD-L1和CTLA-4靶點：胃癌患者中，PD-L1的過表達率較高，該蛋白的過表達往往也與較差的預后相關。PD1藥物派姆單抗通常對轉移性胃癌、胃食管結合處腺癌有效，ORR為22%，但還未見到完全緩解的患者，PD1藥物展示出可控的毒性和潛在的抗腫瘤活性。另一種免疫藥物CTLA-4的靶向藥物Tremelimumab也在開展臨床試驗。

Nivolumab（Opdivo）和pembrolizumab（Keytruda）已獲得FDA批準用于三線治療。然而，并非所有患者都從這些藥物中獲益或有資格接受此類治療。目前，就生物標志物而言，PD-L1似乎是一種有效的生物標志物。但是，也有PD-L1陰性患者可以受益。微衛星不穩定性高（MSI-H）和錯配修復缺陷（dMMR）也是免疫治療的生物標志物。詳情點擊：如何提前預知PD-1的療效？五大預測因子全面解析！

參考資料：

https://www.onclive.com/web-exclusives/expert-highlights-tas102-potential-in-gastricgej-cancer?log=f

胃腸道腫瘤專家推薦

 

美國胃腸道腫瘤專家--Jeffrey A. Meyerhardt博士

職稱：內科副教授（哈佛醫學院），主任醫師

方向：腫瘤內科，消化道腫瘤

職務：胃腸道腫瘤中心臨床主任，臨床研究室副總監

榮譽：

·Irving Jancock Fellow, Dana-Farber Cancer Institute-2002

·Tisch杰出貢獻獎-2004

·The George P. Canellos 臨床研究及護理杰出獎-2006