腸癌耐藥不用怕！靶向打不倒，免疫來補刀

17年前，晚期結直腸癌可用的藥物數量非常有限，只有幾種化療藥，幾乎沒有任何靶向藥物。一旦確診，存活期僅在半年至一年之間。但現在，癌癥治療進入精準治療時代，越來越多的靶向和免疫藥物上市。通過基因檢測，了解結直腸癌的更多分子信息，比如，KRAS，NRAS和BRAF，NTRK以及微衛星狀態和HER2狀態，能夠幫助我們找到更多的用藥方案?；颊咂骄婊盥试?年以上，這是巨大的進步。目前我們可以實現靶向治療的靶點和靶向藥物如下：

1. VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普
2. VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
3. EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗
4. PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗
5. CTLA-4：易普利單抗
6. BRAF：維莫非尼
7. NTRK：拉羅替尼

其中，西妥昔單抗（愛必妥）是靶向治療代表藥物之一，它是特異阻斷EGFR的單克隆抗體，目前已獲批用于CRC一線治療。如有無進展生存希望，一般首選的方案就是西妥昔單抗聯合化療，因為它的近期療效很好。并且有50%的患者對西妥昔單抗的治療有響應。但可惜的是所有的靶向藥都面臨著耐藥的問題，一旦發生這種情況，患者的治療選擇非常有限，后續的治療方案效果都不理想，臨床上迫切需要新的治療方案。

近期，科學家們發現，在對西妥昔單抗有反應的腸道腫瘤患者耐藥后，更容易對免疫療法產生響應。該研究發表在著名的癌癥細胞雜志上。

 

這項研究由英國倫敦癌癥研究所和皇家馬斯登NHS基金會信托基金會共同領導，由英國癌癥研究所資助，并得到了癌癥研究所（ICR）NIHR生物醫學研究中心和皇家馬斯登的額外支持。已經開始進行II期臨床試驗來評估對西妥昔單抗耐藥之后的結直腸癌患者是否能從免疫療法中獲益。

研究人員研究了來自35名晚期腸癌患者的腫瘤樣本，這些患者之前接受過西妥昔單抗的治療，有些患者對西妥昔有響應，有些患者對西妥昔沒有響應。

 

有7位對西妥昔單抗治療產生響應后出現耐藥的患者，研究人員發現這些患者腫瘤病灶20%已經被來自腫瘤周圍支持組織的非癌細胞嚴重浸潤，這些細胞供養了癌細胞并幫助它們抵抗治療藥物，在治療期間繼續生長。

這也是為什么癌癥難以被攻克的原因，除了不斷產生新的突變導致耐藥性之外，狡猾的癌細胞還可以改變自身周圍的環境，使其有利于生長而產生耐藥性。

研究小組隨后研究了西妥昔單抗治療前后腫瘤樣本中不同類型的免疫細胞，以尋找解決耐藥性癌癥的新方法。

最終發現，那些對西妥昔單抗有響應后產生耐藥的患者的免疫細胞活性是那些對西妥昔單抗治療無響應患者的6倍！

研究人員認為，西妥昔單抗通過一種信號，能夠將免疫細胞吸引到腫瘤周圍的方式殺死癌細胞，而這時，解除免疫抑制的免疫檢查點抑制劑就能大顯身手，在靶向治療后，狠狠的補上一刀，團滅癌細胞。

目前這項研究已開始進行II期臨床試驗，該試驗將兩種免疫治療藥物納武單抗（nivolumab）和一種新型的LAG-3單抗（relatlimab）聯合應用于晚期腸癌患者，這些患者對西妥昔單抗和化療聯合已經產生耐藥。我們期待這項試驗結果能給我們帶來驚喜。如果大家想了解這項試驗的詳細招募信息，可以登錄全球腫瘤醫生網醫學部（）

 

寫給腸癌病友的話

雖然這項新研究給那些對靶向治療耐藥的晚期患者帶來新的希望，但實現臨床轉化還需要很長的事件，現階段如果出現了耐藥應該如何應對呢？

對于早期腸癌患者一般首選西妥昔單抗聯合化療，因為西妥昔單抗的近期客觀無進展生存率高于貝伐珠單抗；而晚期不可無進展生存的患者，可一線使用貝伐珠單抗聯合化療，后續選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。

出現耐藥后可以換一個化療方案，繼續選用貝伐單抗。當然，也可以在換一個化療方案的同時換另一個靶向藥，換成阿柏西普，或者是雷莫蘆單抗。從三線治療開始是屬于后線治療。后線治療方案可以使用一些剛剛問世的口服化療藥，包括TAS-102，還有S-1（替吉奧）、瑞格菲尼或者一些免疫療法，如派姆單抗（MSI-H）等，大家可以咨詢醫學部咨詢更多的治療方案。

進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且將來可能進行HER2擴增，基因檢測（NGS）將納入美國大多數患者的初步檢查標準。我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經了解了很多關于結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2019-07-immunotherapy-bowel-cancers-resistant-important.html