二代癌癥免疫藥物,腫瘤免疫治療藥物,PD-1藥物NC318,為抗癌之路助力

　　二代癌癥免疫藥物,腫瘤免疫治療藥物,PD-1藥物NC318,為抗癌之路助力

　　近年來，腫瘤治療領域最引人注目的進展非免疫治療莫屬。從2014年至今，美國FDA已經批準了6種PD-1/PD-L1抗體藥物(Opidivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libytayo)上市，遍布惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等多個病種，為患者帶來了切切實實的新希望。

　　然而，PD-1/PD-L1抗體畢竟不是神藥，不少患者用藥后并沒有明顯起效。其對于大部分腫瘤的無進展生存率僅有20%~30%左右，也就是說多數患者并沒有治療效果，更別提對于PD-1耐藥的患者。因此，如何提高免疫治療的無進展生存率是醫生和患者們共同關注和亟待解決的問題。

　　初露鋒芒，Siglec-15或能與PD-1/PD-L1互補

　　2018年，諾貝爾獎將醫學獎授予了腫瘤免疫領域。在該領域中，曾經親手推動PD-1藥物研發的耶魯大學醫學院陳列平團隊做出了眾多不可磨滅的貢獻。他們在2019年3月發現了一個全新的、廣泛存在于多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，它的表達水平與PD-1/PD-L1的表達是互斥的。簡單來說，對絕大多數的腫瘤而言，有PD-1/PD-L1高表達就沒有Siglec-15;有Siglec-15高表達就沒有PD-1/PD-L1。

　　這就意味著，那些對PD-1/PD-L1抗體不響應的腫瘤，Siglec-15抗體可能就是新的希望。通過抑制Siglec-15表達，能使患者體內的腫瘤微環境回歸正?；?，從而實現通過免疫來殺滅腫瘤的效果。

　　因此，陳列平團隊超無進展生存率地開發出了Siglec-15抗體藥物——NC318，對于那些PD-1/PD-L1治療無效的腫瘤患者，NC-318或許是它們的克星。

　　數據驚艷，NC318治療肺癌的后線控制率達71%

　　2019年11月9日，在第34屆癌癥免疫治療學會年會(SITC 2019)摘要中公布了新型免疫藥物NC318的數據。此次初期數據的公布，為NC318的出場增加強勁助力!

　　此研究中接受NC318治療的49例患者中至少有50%既往接受過3種以上的系統治療，屬于難治性患者，其中63%(31/49)的患者還接受過PD-1治療。其中包括多達15種的癌癥類型，如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、結直腸癌、卵巢癌等。這次公布的是關于非小細胞肺癌的治療結果。

　　非小細胞肺癌相關治療結果：

　　13例非小細胞癌患者接受NC318治療，而且均為PD-1無效或耐藥的患者，在可評估的10例患者中，1例患者腫瘤完全消失，達到完全緩解(CR);1例患者腫瘤顯著縮小，達到部分緩解(PR);3例患者疾病穩定(SD)，并時間長達16周?？陀^緩解率(ORR)為29%(2/7)，疾病控制率(DCR)為71%(5/7)。

　　其中那位腫瘤完全消失，療效達到完全緩解的患者具有PD-1耐藥性，他曾進行3次化療，耐藥后接受PD-1治療，病情短暫穩定后出現耐藥，隨后接受NC318治療?；颊呓涍^41周治療后，腫瘤完全緩解達13周，目前治療仍有效。

　　下圖為肺癌患者治療結果

　　下圖為腫瘤完全消失的肺癌患者治療概況

　　小編綜合上述研究結果認為，免疫藥物PD-1/PD-L1在非小細胞肺癌中的一線單藥ORR在20%左右，而NC318單藥后線無進展生存率為29%，實屬不易。若是能夠增加樣本量，說不定后續報道結果會讓人更加期待。

　　NC318為何方神圣?它是如何斬殺腫瘤的

　　Siglec15是Siglec家族(唾液酸結合免疫球蛋白凝集素)的成員之一，是免疫球蛋白超家族蛋白的一個獨特亞群，參與識別自身和非自身免疫調節。它在多種腫瘤表面均有表達，通過抑制Siglec15表達，能使患者體內的腫瘤微環境回歸正?；?，從而實現通過免疫來殺滅腫瘤的效果。

　　而今天提到的新型免疫治療藥物NC318是一款單克隆抗體，其作用靶點即為siglec-15的細胞表面蛋白。這種蛋白表達在腫瘤細胞和M2巨噬細胞表面，能夠強有力地體制T細胞的激活，從而抑制人體對癌癥細胞的免疫反應。

　　Siglec-15與PD-L1相似，是腫瘤細胞逃脫免疫細胞追殺的辦法之一，可用于免疫治療新靶標，且在多種癌癥中含量明顯增加，如甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌及結直腸癌等。

　　NC318正是通過阻斷Siglec-15介導的免疫抑制，恢復T細胞的正常功能，提升患者腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫力，從而防止腫瘤的增生。

　　下圖為NC318被設計用來阻斷Siglec15引起的免疫抑制活性的機制

　　未來可期，Siglec-15抑制劑將帶來新希望

　　綜合上述非小細胞肺癌的研究來看，siglec-15的表達與PDL1的表達并不重疊，而且兩者在腫瘤細胞內的蛋白表達水平還有此消彼長的現象。換言之，即使PD-1低表達的患者采取PD-1/PD-L1的治療效果不佳，但是可以轉換思路，檢測其是否為Siglec15高表達人群，采取Siglec15抑制劑治療可起效。不得不說，Siglec15抑制劑為PD-1/PD -L1治療無效的患者提供了新的治療方法，擴大了免疫治療的獲益人群。

　　目前，NC318相關臨床試驗仍在招募中，并且研發公司NextCure計劃在2020年上半年啟動2期臨床試驗。在2期試驗中，NextCure計劃招募約143名非小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸癌和三陰性乳腺癌等晚期或轉移性實體瘤患者。讓我們期待2期試驗繼續獲得好的結果。想要了解更多用藥方案及臨床試驗請持續關注全球腫瘤醫生網。

　　參考文獻

　　1. Wang J, Sun J, Liu LN，et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy[J]. Nature medicine, 2019，25(4)：656-666.

　　2.http://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-presents-updated-clinical-data-nc318-phase-12-clinical

　　3.http://ir.nextcure.com/static-files/4bb11647-922f-4eeb-9fcb-df1dcfb1b648

　　4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665285?cond=NC318&draw=2&rank=1

　　5.https://sitc.planion.com/Web.User/AbstractDet?ACCOUNT=SITC&ABSID=12229&CONF=SITC19&ssoOverride=OFF&CKEY=