三陰乳腺癌細胞免疫療法治療,三陰乳腺癌CAR-T細胞免疫療法治療

　　三陰乳腺癌細胞免疫療法治療,三陰乳腺癌CAR-T細胞免疫療法治療

　　乳腺癌中的"頑敵"——三陰乳腺癌

　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有140萬婦女發生乳腺癌，有50萬婦女死于乳腺癌。而在乳腺癌家族中，有一位“癌中惡霸”——三陰乳腺癌，讓患者痛不欲生，醫生束手無策。其實乳腺癌并不是我們所認為的，只是單一的一種癌癥。事實上，乳腺癌分為腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性四種亞型，其中三陰乳腺癌屬于最“毒”的一種。

　　三陰乳腺癌是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her2)三個主要治療靶點均為陰性的乳腺癌。在所有乳腺癌中，三陰乳腺癌占10%~17%，而且具有預后差、耐藥性強、復發率高、治療手段少等特點，成為乳腺界一大難題。

　　提到CAR-T療法，有些人可能想到的就是抽取幾管血，分離其中的免疫細胞，在體外進行擴增和改良，然后再回輸給癌癥患者體內。乍一聽覺得CAR-T療法很神奇，甚至有些天方夜譚。其實這一療法并不簡單，對于部分血液腫瘤患者來說，CAR-T療法確實非常有效。

　　目前，隨著CAR-T代數的更迭，CAR-T在增殖、細胞因子釋放等方面有了明顯改進，這一技術終于破冰，越來越多的臨床試驗開始嘗試將CAR-T細胞療法用于三陰乳腺癌。

　　CAR-T療法打破僵局,三陰乳腺癌初迎曙光

　　2018年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，根據正在進行的I期研究的結果。CAR-T治療晚期三陰乳腺癌(TNBC)獲得了長期病情穩定，我們一起來看看具體研究情況。

　　西雅圖華盛頓大學醫學博士Jennifer Specht提供了7名表達ROR1的三陰性乳腺癌(TNBC)患者的數據，他們正在接受5個劑量水平的CAR-T細胞治療。ROR1是一種孤兒酪氨酸激酶孤兒受體，在TNBC和非小細胞肺癌中表達。這些患者器官功能良好和表現狀態尚可及可測量的疾病，免疫組化檢測ROR1表達>20%。

　　ROR1的胚胎表達很高，但在成體細胞中的表達是有限的。乳腺癌中高水平的ROR1表達與預后不良有關，經常耐藥。 這項研究還在招募患者，到目前為止，已經治療了7名患者，現在CAR-T細胞的劑量水平已經調至3級，回輸T細胞量高達3.3 x 10^6 個/ kg。這些患者先去接受過很多治療，到目前為止，并沒有發現明顯的劑量限制性毒性。 只有1名患者發生了3級細胞因子釋放綜合征[CRS]，但地塞米松和托珠單抗治療后反應迅速。我們能夠檢測到大多數患者CAR-T細胞的擴增，但沒有檢測到特別高的水平。沒有發現任何與ROR1表達相關的其他毒性，沒有嚴重的病例神經毒性，嚴重的CRS或腫瘤溶解綜合征。

　　所有接受治療的患者(年齡范圍27-67歲)至少有3線既往轉移治療的經歷。3名患者接受多達9個前線治療(1線代表一種方案，治療無效換另一種方案，即2線，3線……)，1名11個前線治療。

　　最后的結果也令人驚喜，經CAR-T治療后，患者的病情持續時間延長，一個達15周，另一個達19周，沒有任何后續治療方案的治療效果超過CAR-T細胞。

　　另外，有一個患者第一次回輸CAR-T后病情穩定，第二次回輸后部分應答持續14周之久(對于晚期三陰乳腺癌，延長一周生存期就很不容易了!!)。(要想了解更多關于CAR-T國內外前沿臨床研究信息請咨詢無癌家園)

　　經典案例賞析:全球首次CAR-T療法無進展生存乳腺癌末期!擴散全身的癌細胞完全消除

　　2018 年 6 月 4 日發表于《Nature Medicine》雜志上的一項臨床研究中，美國國家癌癥研究所使用免疫療法(CAR-T)，利用患者自身的免疫機制，將一晚期乳腺癌伴全身轉移的女性病例成功無進展生存。

　　朱迪·伯金斯是一名來自美國佛羅里達州的工程師，當被選為此次新療法的受試者時，她49歲，罹患乳腺癌，經歷了數個療程的化療失敗，癌細胞已從右乳擴散至肝臟及全身各處，預期壽命只有3年。

　　醫生從朱迪·伯金斯女士體內注射約八百億精心篩選的免疫細胞，同時應用派姆單抗(Pembrolizumab)，一種阻斷靶點為PD-1受體的細胞通路的抗體新藥，它能夠激活機體免疫系統攻擊黑色素瘤細胞。

　　接受治療42周之后，多項檢驗顯示伯金斯女士體內已沒有癌細胞。該患者至今仍然保持健康。這是史無前例的一次突破，免疫療法在治療乳腺癌上能夠取得如此進展令人震驚。

　　另辟蹊徑,MUC1 CAR-T療法顯著抑制乳腺癌的生長

　　1、MUC28z CAR-T細胞療法:三陰性乳腺癌

　　2019年5月24日，北卡羅來納大學夏洛特分校研究人員在《Immunol》雜志上公布了在異種移植模型中，單劑量的MUC28z CAR-T細胞可顯著抑制三陰性乳腺癌(TNBC)腫瘤的生長的臨床研究。

　　超過90%的乳腺癌患者中，MUC1過表達且糖基化異常。所以與腫瘤相關的MUC1是侵襲性表型的標志物，并用作靶向免疫治療的腫瘤新抗原。因此，研究人員采用TAB004(一種高度特異性地針對tMUC1的單克隆抗體)工程MUC28z(一種嵌合抗原受體)融合分子來生成CAR T細胞，并對這些T細胞進行了表型和功能分析，結果發現MUC28z CAR-T細胞不管是在小鼠體內還是體外均能夠有效抑制TNBC腫瘤的生長，具有針對tMUC1陽性TNBC腫瘤的高治療潛力，并且對正常乳腺上皮細胞的損害較小。

　　由于tMUC1在包括胰腺導管腺癌和多種乳腺癌亞型在內的大多數上皮來源的實體瘤中廣泛表達，因此MUC28z CAR-T細胞可能會在靶向實體瘤方面廣泛應用。

　　圖示MUC28z CAR T細胞以抗原依賴性方式在體外裂解TNBC腫瘤細胞

　　圖示MUC28z CAR T細胞具有體內縮小HCC70腫瘤的長期療效

　　2、huMNC2-CAR44 T細胞療法:轉移性乳腺癌

　　2019年6月24日，Minerva Biotechnologies(一家生物制藥公司，專注于開發癌癥免疫療法)宣布，美國FDA已批準huMNC2-CAR44 T細胞療法的研究性新藥申請(IND)，將對huMNC2-CAR44用于轉移性乳腺癌進行臨床試驗，其靶向乳腺癌中MUC1(存在于超過75%的實體瘤癌細胞中)裂解產物MUC1 *生長因子受體。

　　之前針對MUC1的癌癥療法的嘗試都失敗了，因為它們是以全長的MUC1中在腫瘤細胞上被切割然后脫落并從癌細胞表面釋放的那一部分為靶點。Minerva對仍然存在于癌細胞的部分MUC1(MUC1 *)、其活化配體和下一代CAR-T技術方面展開廣泛專利布局。

　　MUC1靶點的發現推動了CAR-T細胞療法在實體瘤中應用的進展，國內博生吉、榮澤生物等專注于細胞、免疫療法的公司在針對MUC1靶點的CAR-T細胞療法中也取得了不錯的成果。

　　Minerva打算在2019年底之前開始乳腺癌的臨床試驗。“我們很高興我們很快就能開始轉移性乳腺癌的人體臨床試驗，”Minerva首席執行官Cynthia Bamdad博士說。“超過95%的乳腺癌呈MUC1 *呈陽性，這種癌癥免疫療法有可能為數千名與這種可怕疾病作斗爭的患者帶來希望。”

　　國內CAR-T細胞治療實體瘤臨床研究進行中

　　除了上述關于CAR-T的突破性臨床研究外，目前國內正在積極開展實體瘤的CAR-T臨床研究。

　　小編有話說

　　近年來，科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的方法攻克實體瘤的障礙，并采用優化策略用于針對這些特定適應癥的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數據能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細胞療法治療實體瘤的真正實力。

　　參考文獻

　　1.https://www.researchgate.net/publication/325552000_Immune_recognition_of_somatic_mutations_leading_to_complete_durable_regression_in_metastatic_breast_cancer

　　2.https://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2018/initial-results-of-car-tcell-therapy-study-show-tolerability-in-vivo-expansion-in-tnbc