胃癌免疫療法,胃癌免疫治療藥物,胃癌免疫治療用什么藥

　　胃癌免疫療法,胃癌免疫治療藥物,胃癌免疫治療用什么藥

　　胃癌是我國常見的惡性腫瘤，也繼肺癌之后的第二大癌種，發病率和死亡率都高居惡性腫瘤排行榜前列，而且我國胃癌發病和死亡人數分別占全球44%和50%，約80%的中國胃癌患者確診時已是晚期，即使接受了胃癌根治術，仍有超過一半的患者局部復發或遠處轉移，而發生轉移的胃癌患者5年生存率不足10%。

　　在治療方面，胃癌一線治療仍以手術、放化療為主，而臨床獲批靶向藥物僅有為數不多的幾種，勢單力薄，對胃癌患者總生存期的改善差強人意。

　　一句話概括，中國胃癌治療形勢嚴峻!

　　二十一世紀，隨著免疫療法的興起，各種免疫療法也紛紛將矛頭指向胃癌領域，意欲破解胃癌治療的困境，拯救胃癌患者于水火。

　　免疫檢查點抑制劑率先入圍,全面沖擊胃癌三線治療

　　免疫檢查點抑制劑可謂是最成功的免疫療法之一，在多個癌種的治療上均表現出優異的成績，對于胃癌患者也不例外。在眾多免疫療法中，免疫檢查點抑制劑率先入圍，在胃癌三線治療上均有不同成績的表現。

　　晚期患者無藥可解,免疫療法在三線治療中獲益明顯

　　K藥(Keytruda,pembrolizumab,帕博利珠單抗)一馬當先,首個獲批胃癌三線治療

　　2017 年 9 月 22 日，FDA 加速批準 pembrolizumab(KEYTRUDA，默沙東)用于局部復發性晚期或轉移性胃癌或食管胃交界腺癌，適用于腫瘤表達 PD-L1 的患者。

　　此次批準基于 KEYNOTE 059(NCT02335411)的結果，這是一項開放式、多中心、非對照、多隊列試驗，該試驗招募了 259 名胃癌或食管胃交界腺癌患者。在 259 名患者中，55%(n = 143)的患者腫瘤表達 PD-L1，并有微衛星穩定(MSS)或未確定微衛星不穩定(MSI)或錯配修復(MMR)狀態?；颊呓邮躳embrolizumab 200 mg，每3周重復。研究的中位隨訪時間為5.8個月。

　　結果顯示，所有患者的總體有效率為11.6%，有42.4%的患者出現不同程度的腫瘤縮小，其中完全緩解達3%。

　　值得注意的是，在143位PD-L1陽性患者中，有效率為15.5%，而PD-L1陰性患者中有效率僅為6.4%。PD-L1陽性和陰性患者的6個月無進展生存期(PFS)率分別為18.2%和9.9%，6個月總生存期(OS)率分別為48.4%和42.9%。

　　O藥(Opdivo,Nivolumab,納武利尤單抗)奮力突圍,奠定三線治療地位

　　2020年3月，中國國家藥品監督管理局(CFDA)正式批準歐狄沃(納武利尤單抗)用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管交界腺癌患者，使其成為中國首個胃癌免疫治療藥物。

　　此次獲批是基于一項Ⅲ期臨床試驗研究ATTRACTION-2的結果，這是全球首個胃癌免疫治療的Ⅲ期試驗。該研究是目前樣本量最大的一項對比納武利尤單抗及安慰劑用于晚期胃癌后線治療的隨機、雙盲、多中心III期研究。研究入組的患者均為亞洲人群，其中80%的胃癌入組患者接受過三線及以上治療。

　　研究結論，與安慰劑組相比，納武利尤單抗治療，患者死亡風險顯著降低38%，且無論PD-L1的表達如何，患者均可得到總生存期(OS)獲益。2年隨訪結果顯示，在所有493例入組患者中，納武利尤單抗組與安慰劑組患者的中位OS時間分別為5.26個月和4.14個月;一年總生存率分別為27.3%和11.6%，翻了一倍多!兩年總生存率分別為10.6%和3.2%，翻了三倍多!

　　更為重要的是，亞組分析顯示，患者1年總生存率為87.1%，2年總生存率61.3%。納武利尤單抗治療組完全緩解(CR)患者和部分緩解(PR)的患者平均總生存期隨訪2年尚未達到，而安慰劑組沒有任何患者達到CR或PR。這對于以往生存期不足半年的晚期胃癌患者來說意義是巨大的。

　　基于ATTRACTION-02的研究結果，日本、韓國、新加坡、中國臺灣等地區也批準了納武利尤單抗用于治療化療后進展的不可切除的晚期或者復發性胃癌。

　　自此，納武利尤單抗基本奠定免疫療法在胃癌三線治療中的地位。

　　行路難,K藥(帕博利珠單抗)率先試水胃癌二線治療,收效慘淡

　　基于K藥(Keytruda，pembrolizumab，帕博利珠單抗)獲批用于胃癌的三線及以上治療，KEYNOTE-061研究旨在探索Pembrolizumab用于晚期胃或胃食管結合部腺癌二線治療的療效與安全性。

　　該研究納入的592位患者，其中有395位患者PD-L1表達CPS ≥1，隨機分為免疫治療組(n=196)和化療組((n=199)，中位隨訪時間為8個月。結果顯示，免疫治療組和化療組的12個月總生存率為39.8%和27.1%，18個月為25.7%和14.8%。兩組治療之間的無進展生存期和客觀反應率無明顯差異。亞組分析中，PD-L表達CPS ≥5 和CPS≥10 的患者接受帕博利珠單抗治療效果更好。

　　總體來說，帕博利珠單抗在胃-食管交界腺癌或PD-L1 CPS ≥1患者的二線治療上較單純紫杉醇化療降低了18%的死亡風險，但無統計學意義;帕博利珠單抗較紫杉醇更具有臨床安全性。

　　該試驗的失敗表明免疫療法在胃癌的治療上困難重重，仍需更進一步的研究。

　　而在早期的研究中，《NEJM) 雜志報道入組41例其他治療失敗的晚期實體瘤患者，MSI-H陽性與陰性分別接受PD-1抗體K藥治療進行對比。臨床結果顯示MSI-H陽性的患者，有效率是40%，20周的無疾病進展生存率是78%;而MSI-H陰性的患者，有效率是0%，20周的無疾病進展生存率是11%。

　　《science》 雜志報道：科學家招募86例MSI-H陽性的、來自12種癌癥的患者PD-1抗體K藥治療。臨床結果顯示86例患者整體有效率53%，其中21%的患者完全緩解，77%的患者疾病控制。

　　正是基于以上臨床數據，K藥獲得美國FDA加速批準用于MSI-H陽性的實體瘤，其中包括胃癌。

　　在最新版的美國NCCN指南中，針對晚期不可切除的胃癌患者，派姆單抗(K藥)作為被美國FDA批準用于胃癌患者的藥物，可用作MSI-H(微衛星高度不穩定性)或dMMR(錯配修復缺陷)胃癌的二線治療，以及PD-L1陽性聯合分數(CPS)≥1的胃腺癌的三線治療。

　　希望尤在,免疫療法聯合化療或成未來一線治療趨勢

　　對于胃癌一線治療，免疫療法尚無突破?；贙藥(Keytruda，pembrolizumab，帕博利珠單抗)獲批的KEYNOTE-059研究分析，隊列2和隊列3納入的是初治的復發或轉移性胃和胃食管交界處腺癌患者，分別接受Pembrolizumab聯合傳統化療(順鉑聯合氟尿嘧啶類藥物)和Pembrolizumab單藥治療。

　　隊列2的患者不限制腫瘤中PD-L1的表達，而隊列3僅納入PD-L1陽性的患者。最終隊列2招募了25例患者，總體客觀緩解率(ORR)為60%，其中PD-L1陽性者為69%，而PD-L1陰性者也達到38%。中位無進展生存期(PFS)為6.6個月，中位總生存期(OS)為13.8個月。

　　隊列3最終招募了31例患者，PD-L1陽性患者客觀緩解率達26%，疾病控制率達36%，77%的患者腫瘤靶病灶有縮小，中位PFS為3.3個月，中位OS為20.7個月。

　　隊列2中高達60%的有效率提示著Pembrolizumab在晚期胃癌中的應用還可以更加提前?；贙EYNOTE-059良好的試驗數據，有研究者設計了帕博利珠單抗作為單藥和聯合化療一線治療PD-L1陽性胃或胃食管結合部癌的KEYNOTE-062研究。

　　結果顯示，在PD-L1陽性聯合分數(CPS)≥1的意向性治療(ITT) 人群中，帕博利珠單抗單藥治療的總生存期(OS) 不劣于化療，達到主要終點。然而，帕博利珠單抗聯合化療組的OS (CPS>1或CPS>10)和無進展生存期(PFS)(CPS>1)不優于化療組。

　　雖然，帕博利珠單抗在沖擊胃癌一線治療過程慘遭折戟，但試驗也表明免疫治療聯合化療也是未來一線和二線治療的趨勢所在。此外，對于PD-L1陰性或未檢測的患者也可考慮采用免疫聯合化療來增加有效率。

　　過繼性細胞療法乘風破浪,表現不俗

　　過繼性細胞療法是腫瘤免疫治療一個重要的分支，在推進免疫療法的發展中做出了不可磨滅的貢獻，尤其是嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法在血液腫瘤治療中表現驚艷，成為唯一被FDA批準上市的細胞產品。隨后，越來越多的過繼性細胞療法向實體瘤發起沖擊，希望在實體瘤的治療上一戰成名。

　　隨著免疫療法在癌癥治療上不斷傳出利好消息，過繼性細胞療法乘借免疫治療的東風，順勢而起。

　　入局胃癌,CAR-T療法不負眾望

　　在破解實體瘤的道路上，胃癌也成為CAR-T療法的目標之一。

　　2020年5月27日，中國國家藥品監督管理局(NMPA)官網顯示，科濟生物自主研發的靶向Claudin 18.2(CLDN18.2)的自體CAR-T療法(CT041)的臨床試驗申請獲得NMPA受理。Claudin 18.2(CLDN18.2)在胃腺癌、食管胃結合部癌、胰腺癌等多種腫瘤高表達，被認為是這些惡性腫瘤的治療靶標。這款CAR-T療法的新藥臨床試驗(IND)申請也獲得了美國FDA批準，用于治療用于治療晚期胃癌和胰腺癌。

　　2019 ASCO年會上，靶向claudin18.2 CAR-T細胞療法進行了數據更新，12例轉移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。11例評估對象中：1例(胃腺癌)完全緩解;3例(胃腺癌2例，胰腺癌1例)部分緩解;5例病情穩定;2例病情進展;總客觀緩解率為33.3%。

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，靶向Claudin18.2的CAR-T細胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發生脫靶毒性。

　　2019年2月18日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究人員在國際學術期刊《Journal of Hematology & Oncology》上發表了題為Mesothelin is a target of chimeric antigen receptor T cells for treating gastric cancer 的研究論文。該論文揭示了間皮素(MSLN, Mesothelin)可作為CAR-T治療胃癌的有效新靶點。

　　靶向MSLN的第三代CAR-T——M28z10 T在與靶細胞共培養時展示出強大的靶向殺傷能力和細胞因子分泌能力。體內尾靜脈模型和腹腔模型等多個模型表明，M28z10 T細胞能夠明顯抑制腫瘤的生長，甚至在部分小鼠體內達到完全清除腫瘤的效果，從而延長小鼠生存期。

　　該研究獲得國家自然科學基金、中科院戰略先導項目、廣東省重大研究專項、廣東省重大應用專項等的支持。

　　此外，在胃癌中剛剛開展多項臨床研究，治療靶點包括上皮細胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecule， EpCAM)、MUC1、HER-2、癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)這幾類腫瘤相關抗原，目前均處于臨床研究招募階段，效果需要進一步的數據證實。

　　TILs療法用于晚期胃癌初見成效,但廣泛應用受限

　　腫瘤浸潤的淋巴細胞(TILs)是從患者腫瘤中分離出淋巴細胞，回輸到患者體內。目前關于胃癌TILs治療的研究不多。一項研究使用腫瘤浸潤的淋巴細胞(TILs)聯合或不聯合化療治療44例晚期胃癌患者，結果顯示與單純化療相比，TILs聯合化療治療晚期胃癌患者可以使中位生存期從8.3個月延長至11.5個月。

　　但TILs獲取困難，擴增耗時長，個體化難以大量生產等原因在臨床上暫時未獲得廣泛應用。

　　CIK療法助力胃癌常規治療,療效有待深挖

　　CIK是多種細胞因子共同誘導培養的細胞，包括CD3+ CD8+ CD56−的細胞到高度分化的CD56陽性的自然殺傷細胞(NK)、T細胞。這些細胞無論是有無抗體或組織相容性復合體(MHC)，都能夠識別腫瘤細胞，因此，他們可以識別缺失MHC的腫瘤細胞。

　　一項回顧性研究顯示，對于進行胃癌根治術后的患者，輔助化療聯合CIK與單純化療相比，可使生存率、無進展生存期得到提高。

　　但這類細胞缺乏抗原特異性，不能特異殺傷腫瘤細胞。

　　腫瘤疫苗破局胃癌免疫療法前景廣闊、任重道遠

　　腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式導入患者體內，以克服腫瘤引起的免疫抑制，激活免疫反應，主要是激活針對腫瘤抗原的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)殺傷腫瘤，從而起到抗腫瘤的效果。

　　腫瘤疫苗目前在胃癌中僅處于臨床研究的階段，研究所采用的抗原有多種形式，包括：黑色素瘤相關抗原MAGE-A3、HER2、VEGFR、白喉類毒素(G17DT)等。

　　有一項關于MAGE-A3/DC治療晚期胃癌的臨床研究，3例患者出現了一定程度的腫瘤縮小。

　　也有研究發現經過HER2/DC疫苗治療后，HER2陽性的不可切除局部進展期和復發轉移胃癌患者可獲得一定的疾病控制。

　　還有研究表明，VEGFR多肽疫苗聯合化療治療晚期胃癌患者，55%患者達部分緩解，聯合治療的耐受性較好。

　　一項多中心Ⅱ期臨床研究應用G17DT 疫苗聯合化療治療初治的晚期胃癌患者，結果顯示，與未發生免疫應答的患者比較，成功接種并發生免疫應答的患者的疾病進展時間和中位生存時間均有所延長。

　　以上研究表明，腫瘤疫苗聯合標準化療治療晚期胃癌的也許是一種較有前途的策略。但目前由于胃癌疫苗治療的客觀反應率較低，還需要進一步的研究明確如何篩選抗原，如何篩選人群，還有較長的路要走。

　　作為中國的第二大癌種，胃癌發病率高，死亡率高，臨床治療手段有限。目前化療藥遭遇瓶頸，靶向藥治療現狀并不樂觀，亟需新的療法破解胃癌患者治療困境。

　　免疫療法的出現給胃癌患者帶來新的生存希望，多種免疫療法并行，有望改寫胃癌治療格局。我們期待免疫療法再創佳績，讓胃癌的臨床治療翻開新的歷史篇章。

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