乳腺癌免疫治療藥物,乳腺癌免疫療法(PD-1/PD-L1)治療藥物有哪些

　　乳腺癌免疫治療藥物,乳腺癌免疫療法(PD-1/PD-L1)治療藥物有哪些

　　乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，被稱為“紅顏殺手”。隨著醫療技術的進步，乳腺癌的臨床綜合治療取得了長足進展，死亡率大幅下降，但仍有15%患者會發生轉移或死亡。

　　近年來，免疫療法異軍突起，成為腫瘤治療領域的熱點。乳腺癌也是免疫療法攻克的目標之一，經過多年的研究，免疫療法在乳腺癌的治療上也取得了一些成果，尤其對于常規療法難以控制的三陰性乳腺癌，免疫療法似乎更有心得。

　　免疫檢查點抑制劑奠定乳腺癌免疫治療基礎

　　免疫檢查點抑制劑是最成功的免疫療法之一，在多種癌癥的治療上取得前所未有的突破，同時也為乳腺癌的治療打開了新思路，最重要的是三陰性乳腺癌患者對于免疫檢查點抑制劑響應良好，使得常規療法沒有受益的乳腺癌患者看到了新希望。而率先獲批的PD-L1單抗也奠定了免疫檢查點抑制劑在乳腺癌免疫治療中的基礎地位。

　　01、Atezolizumab單抗獲批一線,開啟乳腺癌免疫治療時代

　　三陰乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最難治的一種，指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)都是陰性的乳腺癌亞型。三陰乳腺癌約占所有乳腺癌病例的20%，具有侵襲性強、發病年齡早、易復發和轉移等特點，預后極差，患者確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。由于缺乏ER、PR和HER2，無法使用靶向藥物，目前主要治療方法只有化療?；熾m然有一定效果，但有效持續時間很短暫，且毒性較大，臨床迫切需要新的療法來破解三陰性乳腺癌。

　　2019年3月8日，美國食品和藥物管理局(FDA)加速批準Atezolizumab(Tecentriq，阿替利珠單抗)與紫杉醇蛋白結合，用于成人治療局部進展或者已經轉移的、無法進行手術切除以及PD-L1陽性的三陰性乳腺癌(TNBC)患者。

　　Atezolizumab成為第一個被批準用于乳腺癌的免疫療法，由此也開啟了乳腺癌的免疫治療時代。

　　此次獲批基于IMpassion130(NCT02425891)Ⅲ期臨床試驗，這是一項多中心、國際、雙盲、安慰劑對照的隨機試驗，納入902例無法切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，這些患者未接受過轉移性疾病的化療。

　　研究結果顯示，在意向性治療(ITT)人群中，聯合治療組PFS為7.2個月，對照組為5.5個月，具有統計學顯著差異;在PD-L1陽性人群中，聯合治療組中位PFS為7.5個月，對照組為5個月，具有顯著統計學差異。隨訪結果顯示，PD-L1陽性患者總生存期(OS)從15.5個月延長至25.0個月，結果令人鼓舞。

　　IMpassion130研究表明，atezolizumab聯合化療(白蛋白結合型紫杉醇)用于一線治療三陰性乳腺癌，在意向性治療(ITT)人群以及 PD-L1 陽性人群中均可顯著降低患者的疾病惡化或死亡風險，即顯著改善無進展生存期(PFS)。

　　據悉，2020年2月，PD-L1抑制劑atezolizumab已在國內獲批用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療，隨著研究的深入及臨床試驗的開展，相信atezolizuma獲批三陰性乳腺癌之期也不再遙遠。

　　02、K藥單藥勇戰"三陰",結果令人鼓舞

　　KEYNOTE-012研究是一項多中心、非隨機Ib期研究，評估pembrolizumab(Keytruda，帕博利珠單抗)單藥療法治療晚期PD-L1陽性三陰性乳腺癌、晚期胃癌、晚期膀胱上皮癌、晚期頭頸部癌癥的安全性及抗腫瘤活性。

　　納入的111例TNBC患者中58.6%為PD-L1陽性，最終結果顯示，治療總緩解率為18.5%中位無進展生存期(PFS)為1.9個月，中位總生存期(OS)達到11.3個月;治療的常見不良反應包括關節痛、疲勞、肌痛、惡心等，5例患者出現≥3級不良反應，1例出現治療相關死亡。

　　試驗結果顯示，K藥(Keytruda，帕博利珠單抗)單藥治療三陰性乳腺癌結果令人鼓舞，且安全性可接受。

　　03、Bavencio(Avelumab)挑戰乳腺癌,三陰性患者獲益最明顯

　　一項JAVELIN研究旨在探索PD-L1抑制劑avelumab治療局部晚期或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。研究共納入乳腺癌患者168例，其中58例為三陰乳腺癌(TNBC)患者，72例為ER+/HER2-或PR+/HER2-患者，26例為HER2+患者。

　　結果顯示，總體客觀緩解率為4.8%(8/168)在8例有效患者中有5例是三陰乳腺癌，也就是說在所有有效患者中三陰性乳腺癌占到了62.5%。進一步分析發現，在PD-L1表達陽性的患者中，有效率可以達到33.3%;而在PD-L1表達陰性的患者中，有效率則只有2.4%。另外，在5例有效的三陰性乳腺癌患者中，有4例是PD-L1陽性的患者。

　　試驗結果表明，PD-L1陽性的三陰性乳腺癌對avelumab反應良好，但臨床效果仍需進一步驗證。

　　04、PD-1/PD-L1抑制劑用于非三陰性乳腺癌,效果有待提升

　　在JAVELIN試驗中，可以觀察到PD-L1抑制劑avelumab在非三陰性乳腺癌亞組的療效。110位非三陰性乳腺癌患者中，僅有1位達到完全緩解(CR)，1位達到部分緩解(PR)，總體反應率為1.8%，臨床獲益率為26.4%。

　　另一項KEYNOTE-028試驗則評估了帕博利珠單抗在ER陽性/HER-2陰性且PD-L1陽性乳腺癌患者的療效，共24位患者接受了帕博利珠單抗治療，中期結果顯示，總體反應率為12%，臨床獲益率為20%。

　　安全性方面也是可接受的，1～2級不良反應常見，包括關節痛、疲勞、肌痛和惡心等，僅4%的患者出現了3級以上的不良反應，無治療相關死亡發生。

　　總體來說，PD-1/PD-L1抑制劑在三陰性乳腺癌患者中的效果優于非三陰性乳腺癌，并且，PD-L1陽性患者受益更明顯。另外，隨著Atezolizumab單抗聯合白蛋白紫杉醇獲批用于三陰性乳腺癌的一線治療，也表明了，聯合療法能更顯著的改善三陰性乳腺癌患者的治療結局，或許可成為未來乳腺癌免疫治療研究的基本方向。

　　過繼性細胞療法曙光初現,大有可為

　　過繼性細胞療法是將體內有抗腫瘤活性的免疫細胞分離出來，在體外進行修飾、擴增、培養，然后再回輸患者體內，起到殺傷腫瘤的效果。該療法的經典代表是嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法，CAR-T療法也是目前唯一獲批上市的過繼性細胞療法。

　　01、CAR-T療法破局三陰性乳腺癌,結果值得期待

　　2018年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，西雅圖華盛頓大學的研究人員提供了正在進行的I期研究的部分數據，研究招募了7名表達ROR1的三陰性乳腺癌(TNBC)患者，所有患者至少有3線既往轉移治療的經歷。最后的結果顯示，經CAR-T治療后，患者的病情持續時間延長，一個達15周，另一個達19周。

　　這一結果是令人驚喜的，說明CAR-T療法能夠使三陰性乳腺癌患者獲得穩定持久的生存期。

　　另外，德國圖賓根大學兒童醫院的研究人員在三陰性乳腺癌患者找到了一個與乳腺癌干細胞相關的抗原靶點——神經節苷脂GD2(Disialoganglioside GD2)，這種靶點廣泛存在于高浸潤性乳腺癌亞型中--并以此設計出GD2-CAR-T細胞。

　　在小鼠實驗中顯示，與CD19-CAR-T細胞相比，GD2-CAR-T細胞對腫瘤細胞的抑制生長作用更明顯，腫瘤組織的體積與CD19- CAR-T小鼠相差了1-2倍。更重要的是，研究人員還發現，所有經過GD2-CAR-T細胞治療的小鼠肺部都沒有出現轉移的癌細胞，而所有經過CD19- CAR-T細胞處理的小鼠在肺部都檢測到了轉移的癌細胞。

　　以上研究表明，CAR-T療法在三陰性乳腺癌的治療中仍存在很大的潛力，有希望打破三陰性乳腺癌難以長期生存的“魔咒”，未來研究值得期待。

　　02、TILs療法逆轉晚期乳腺癌患者生命周期

　　TILs療法中文稱腫瘤浸潤的淋巴細胞，在癌癥的早期階段，免疫系統試圖動員一些特殊的淋巴細胞來攻擊腫瘤，這些淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤的能力，并可以深入腫瘤組織。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)。

　　1986年，科學家首次從手術切除的惡性黑色素瘤組織中獲得的人源TILs，并且發現其中含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞。

　　TILs療法在多種實體瘤中都表現出良好的抗腫瘤活性，2018年，《Nature》雜志報道了一例在手術、化療、靶向藥治療后仍出現廣泛轉移的乳腺癌患者，經TILs療法治療22個月后，腫瘤完全消失，并且至今仍健康生存。

　　另外，CLEOPATRA研究使用曲妥珠單抗聯合多西他賽作為轉移性HER-2陽性乳腺癌患者的一線治療，并與加帕妥珠單抗或安慰劑的治療效果進行對比，結果顯示，腫瘤基質的TILs水平每增加10%與更長的總生存(OS)期相關。試驗表明TILs具有潛在的療效評估和預后判斷價值。

　　目前，TILs療法針對實體瘤(包括乳腺癌)的研究尚在進行中，更完美的療效仍需大規模臨床試驗進行驗證。

　　除此之外，自然殺傷(NK)細胞、TCR-T等細胞療法在乳腺癌中也表現出一定的抗腫瘤活性，可輔助其他療法改善患者生存質量，相關研究也在進行中。

　　腫瘤疫苗出師不利,仍需百尺竿頭

　　腫瘤疫苗也是免疫療法的一個重要分支，也是免疫治療領域的研究熱點，其原理是通過各種形式將腫瘤抗原信號導入體內，激活機體的免疫反應，利用自身免疫功能殺滅腫瘤細胞，起到抗腫瘤的效果。

　　目前，針對乳腺癌的腫瘤疫苗的研究尚未有比較亮眼的結果出現，但科研人員仍未放棄努力。

　　目前，對于乳腺癌治療性疫苗存在多種靶點，包括HER-2、sialyl-Tn-KLH、MUC1、端粒酶、生存素、乳腺球蛋白、p53突變等等。其中，HER-2肽疫苗和sialyl-Tn-KLH疫苗雖然在早期臨床試驗中表現出了較好的抗腫瘤活性，卻未達到隨機研究的主要臨床終點。

　　HER-2抗原肽E75是來源于HER-2蛋白胞外結構域的HLA-A2/A3限制性多肽，可以有效刺激E75特異性細胞毒性T淋巴細胞的擴增，從而發揮抗腫瘤作用。E75疫苗的研究結果顯示，5年無病生存期(DFS)在疫苗接種組和對照組分別為89.7%和80.2%，無統計學差異。

　　在對sialyl-Tn-KLH疫苗的Ⅲ期試驗中，疫苗接種組和對照組的腫瘤進展時間(TTP)分別為3.4個月和3.0個月，平均生存時間分別為23.1個月和22.3個月，均未觀察到明顯獲益。

　　對乳腺癌治療性疫苗的研究仍在探索中，有研究提示將疫苗與PD-1/PD-L1抗體結合或采用分子定義的二代疫苗則可能有著潛在治療效果，但仍需進一步研究驗證。

　　總體來說，免疫療法對于乳腺癌患者而言是一種值得期待的治療方案，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑在三陰性乳腺癌患者中表現出令人欣喜的結果。未來，對免疫治療機制的探索仍需進一步進行，免疫聯合療法對乳腺癌患者可能有更大的獲益空間。

　　我們期待，隨著免疫治療技術的不斷進步，乳腺癌終將被攻克，徹底擺脫“紅顏殺手”的罪名，讓患癌女性也可以擁有自信而健康的美!

　　參考資料

　　1. https://www.sohu.com/a/307190896_139908

　　2. http://www.bioon.com/article/6735294.html

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　　4. https://www.sohu.com/a/410322923_120461465

　　5. https://zhuanlan.zhihu.com/p/100378882

　　6. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8

　　7.http://news.medlive.cn/cancer/infoprogress/show156691_53.html