胃癌精準治療,胃癌MET突變讓患者從多線耐藥到無癌生存20個月

　　胃癌精準治療,胃癌MET突變讓患者從多線耐藥到無癌生存20個月

　　沈琳教授說，越是難治的癌癥，越需要我們使用精準治療這樣強有力的武器來應對。

　　消化系統腫瘤正是這樣一個非常需要精準治療手段的領域。在消化系統腫瘤中，胃癌是一個很具有代表性的癌種。長期以來，胃癌的靶向治療方案只有HER2以及一部分抗血管生成抑制劑藥物;免疫檢查點抑制劑的發展一度為胃癌患者帶來了希望，但很快我們發現，用免疫藥來治療消化系統腫瘤，獲益的患者其實只是一小部分。

　　正是因此，胃癌精準治療更加迫切地需要一些“新鮮血液”，將更廣大的患者群體納入適應癥當中。

　　c-MET就是這樣一個非常值得關注的胃癌治療新靶標。c-MET是一種蛋白質，由被稱為MET的基因控制合成。在非小細胞肺癌中，c-MET的重要性已經得到了充分的關注，但在胃癌當中，這個靶標的治療性意義才剛剛開始了初步的發掘。

　　胃癌治療案例

　　讓我們一起來看兩個典型患者的病例。

　　病例一[1]

　　第一位患者是一位51歲的男性，最初確診為腹膜后淋巴結轉移性腺癌，淋巴結活檢提示屬于分化級別較低的腺癌。

　　轉移灶找到了，那么原發病灶在哪里呢?這個問題困擾了醫生一段時間。通過免疫組化檢測和病理組織切片的基因檢測，患者檢出了HER2擴增，再結合影像學特征，醫生將胃定為最有可能的原發病灶，以胃癌論治。

　　原發灶的確定，決定了后續治療的方向?；颊吣挲g不算特別大，身體狀況也不錯，但腫瘤負擔很高(多轉移)，為了提高療效，醫生選擇了一種三藥化療(奧沙利鉑+多西紫杉醇+卡培他濱)聯合曲妥珠單抗，共計四款藥物的聯合用藥方案。

　　在接近3個月的治療時間中，患者耐受性良好，成功完成了6個周期的治療。復查時，腹部和腹膜后的淋巴結轉移明顯地減少，疾病控制良好、未發生進展。

　　但遺憾的是，又過了4個月后，患者的癌癥開始發生進展了，腹部淋巴結轉移數量明顯增加。醫生為他調整了方案，選擇了奧沙利鉑+愛斯萬(S-1)+曲妥珠單抗的方案。

　　患者完成了2個周期的治療之后，耐受性和療效都不錯，并且后續安排進行了放療。放療的效果也比較理想，腹膜和腹膜后淋巴結的體積明顯縮小。但在當年的年底，也就是從調整方案開始大約6個月的時候，患者的疾病再次進展了。

　　這一次，患者和家屬討論希望使用阿帕替尼(一種抗血管生成抑制劑)，并且簽署了知情同意書。但在一個半月的治療后，復查核磁共振檢查，結果很遺憾地顯示，疾病仍在進展，肝轉移病灶數量更多了。

　　HER2抑制劑失敗、抗血管抑制劑治療也失敗，患者在醫生的建議下重新進行了第二代測序(基因檢測)。這一次的結構顯示，患者的MET擴增倍數大約是4.1倍。

　　——治療的機會再次出現了!

　　這一次，醫生為患者選擇了克唑替尼。這款藥物以治療ROS1/ALK突變型患者的療效出色而廣為人知，而事實上，克唑替尼是一款多靶點的藥物，除了ALK/ROS1以外，它還是c-MET/MST1R抑制劑。

　　在克唑替尼的治療(250 mg)下，患者在2個月后復查時達到了臨床完全緩解：肝內轉移病灶影像學完全消失!胃賁門旁淋巴結也比之前縮小了一些?；颊甙l生了少量副作用，包括心動過緩和多元心房早搏，但是可以耐受。

　　治療一段時間后，由于副作用，患者的克唑替尼用藥劑量降低到了200 mg，但病情一直維持良好，肝內均再未見進展，無進展生存期長達20個月!

　　當然，最后患者還是因為腹部淋巴結轉移灶增大、壓迫膽道，導致了阻塞性黃疸，繼發敗血癥，并死于多器官衰竭。但直到死前20天，肝內仍然未見轉移病灶。

　　這位診斷時被認為生存時間不太可能超過12個月的患者，在經歷了多線治療、耐藥、換藥之后，生存期接近4年。

　　病例二[2]

　　當然，有獲益顯著的患者，也一定會有沒法耐受的患者，就比如我們這個案例當中這位58歲的印度男子。

　　這位患者同樣是多發轉移的胃癌，除了胃竇內的腫塊，在肝臟、肺臟以及腹膜后淋巴結均見到了轉移病灶，且腹水和貧血比較嚴重，伴有糖尿病、高血壓。

　　和病例一里面的患者一樣，他通過免疫組化檢測發現了HER2陽性(2+)，因此一線治療方案為卡培他濱+奧沙利鉑+曲妥珠單抗。但是治療了2個周期后，他因非常嚴重的副作用、4級細胞減少癥和敗血癥而入院，好在通過治療康復了。

　　二線方案和病例一也非常相似，這位患者選擇的是已經在國外上市的抗血管生成藥雷莫蘆單抗，使用的是聯合紫杉醇的方案。遺憾的是，患者在二線治療中同樣出現了非常嚴重的副作用，且在住院期間癥狀顯著惡化，只能更改方案。

　　隨后的半年里，患者使用雷莫蘆單抗單藥治療，但在4個月后的評估中被確診為疾病再次進展。與病例一相同，患者接受了二代測序，并且發現了MET 2號外顯子某個位點的缺失突變。但遺憾的是，并沒有相關的臨床試驗項目正在進行，因此醫生選擇了卡博替尼的治療。

　　卡博替尼和克唑替尼一樣是一款多靶點的藥物，其靶點包括FLT3/KIT/MET/RET/VEGFR2。緩解持續了兩個月，患者又一次進展了。

　　這次，醫生選擇了克唑替尼，劑量為250 mg。但是患者的耐受性非常差，甚至出現了嚴重的肝功能障礙，肺部結節廣泛增加，雙側胸膜積液，無法耐受進一步的治療，最終轉至姑息治療，并死于進展的疾病。

　　從病例中我們可以看出，兩位患者都屬于轉移性疾病，在最初確診時發現了HER2擴增，并以HER2抑制劑+化療的方案為一線治療方案，多線耐藥后，通過二代測序發現MET相關的異常，并在末線治療中選擇了克唑替尼為MET抑制劑。

　　兩位患者治療效果迥異的原因

　　但是兩位患者的整個治療過程仍然有著巨大的差別，療效的差距非常大。究其原因，大概包括以下幾點：

　　①兩位患者的基礎情況差距很大

　　病例一中的患者，基礎狀況良好，一線的時候甚至能夠耐受四藥聯合的方案，直到末線也沒有出現過于嚴重的、必須導致停藥的副作用。而病例二當中的患者，整個治療過程中深受副作用困擾，屢次因此而修改方案、停藥，治療效果自然會有差別。

　　拖累了病例二患者的還有基礎疾病，包括高血壓、糖尿病、貧血以及肝損傷等。這些狀態都會降低患者能夠恢復到的健康上限。

　　我們希望癌癥患者在整個治療的過程中都能密切觀察自己的基本狀態。是不是營養不良了?是不是貧血了?免疫功能是否還正常?尤其是對于胃癌這種非常容易出現營養問題、甚至發展為最嚴重的惡病質的癌癥來說，這些基礎狀態至關重要。

　　如果您對腫瘤患者的營養了解不多，也可以咨詢我們，由專業營養師協助您調整營養及基礎狀態。

　　②突變亞型不同

　　雖然兩位患者發生的都是與MET相關的異常，但是亞型并不相同。病例一患者屬于MET擴增，病例二患者屬于MET 2號外顯子缺失突變。就目前已有的臨床研究證據來說，MET擴增屬于通過MET抑制劑治療后療效相對比較好的亞型。以幾款常用的MET抑制劑為例：

　　在MET過表達、MET擴增和MET 14外顯子跳躍突變的三類患者中，伯瑞替尼治療的整體緩解率分別為30.6%、41.2%和66.7%;

　　克唑替尼治療MET擴增患者整體緩解率16%，治療MET 14外顯子跳躍突變的患者整體緩解率32%;

　　卡馬替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者整體緩解率可以達到67.9%;

　　一項使用奧希替尼+沃利替尼治療第一、二代EGFR耐藥后發生MET擴增的非小細胞肺癌的研究結果顯示，聯合用藥方案治療的整體緩解率為52%;

　　在前期研究中，沃利替尼治療不同MET突變亞型的患者，療效也存在一些差異。

　　即使使用同一種治療方案(250 mg克唑替尼)，不同的患者得到的療效也是完全不一樣的。

　　胃癌MEI突變臨床試驗

　　如今，c-MET這一靶標已經成為了胃癌非常重要的新興靶標，胃癌也逐漸被部分藥物納入臨床試驗的管線之中。包括我國自主研發的沃利替尼等在內，多款MET抑制劑的胃癌適應癥臨床試驗項目已經開啟。

　　如果能夠參與到這些MET抑制劑治療胃癌的臨床試驗當中，患者就不需要再依靠克唑替尼、卡博替尼這些多靶點但在MET上療效稍遜的藥物，而是接受更具有針對性的藥物的治療。希望嘗試的患者，可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部了解詳情或進行申請。

　　小匯有話說

　　我國胃癌的“難治”體現在很多方面：患者確診時經常已經發展到了晚期，難以通過手術根治;患者對于各類方案的響應率比較尷尬，難以達到預期;靶向治療方案匱乏，即使是在用藥的過程中，耐藥的困擾也一直縈繞不散。

　　胃癌在以我國為代表的各類欠發達國家高發，但發達國家的發病率并沒有這么高。因此在進行新藥研發的時候，以我國患者為受試者群體的試驗數據，對于藥物的實際應用將具備更大的價值。

　　也許大家會覺得，我們說了這么多的“不利因素”，是想要告訴大家胃癌精準治療發展比較慢是情有可原的。其實并不是這樣，正是因為有這樣多的“困難”橫亙在面前，因此我們更需要一個蓬勃發展的胃癌精準治療藥物研發環境，更需要一些突破、一些有顛覆性的好消息來打破這樣的“困境”。

　　早些年，我國藥物研發的水平比較有限，主要在追隨國外的腳步。近幾年有了長足的發展，盡管還在追趕，但已經找到了一些可以作為突破口的方向。

　　我們衷心希望國內的藥物研發可以有更大的突破，真正為國內患者打開一個屬于我國的精準治療新時代。

　　參考文獻/文中部分案例及資料來源

　　[1] Gastric cancer patient with c-MET amplification treated with crizotinib after failed multi-line treatment: A case report and literature review

　　[2] A Rare Case OF HER 2 Amplified and MET Mutated metastatic Gastric Cancer with Clinical Benefit to MET Inhibition: A Case Report