直播預告|肺癌放療,關于新治療時代下肺癌放射治療地位的思考

　　直播預告|肺癌放療,關于新治療時代下肺癌放射治療地位的思考

　　無論是全球還是我國，肺癌發病率和死亡率均居高位，是嚴重威脅人類健康的頭號癌癥殺手。過去幾十年，隨著對腫瘤生物學行為認知的深入及治療理念的更新，肺癌的治療取得了長足的進步。手術、化療、放療、靶向、免疫治療并稱為腫瘤治療的“五駕馬車”。放療作為重要的局部治療手段，參與了約70%腫瘤的臨床治療，調強放射治療、立體定向放射治療、圖像引導放射治療、質子重離子放療等現代精準放射治療技術也在不斷發展和完善，即使在肺癌全身治療手段快速發展的精準醫學時代，放療在早、中、晚期肺癌治療中依舊占有舉足輕重的地位，貫穿肺癌治療全過程。

　　一、放射治療在早期及可切除局晚期肺癌中的應用

　　對于不可手術的早期非小細胞肺癌(NSCLC)，立體定向放射治療(SBRT)是目前最佳治療方案。對于可切除的早期NSCLC，小樣本臨床研究長期隨訪結果提示SBRT不劣于手術，SBRT能否代替手術治療有待未來大型III期臨床試驗給出明確答案。但SBRT治療早期中央型NSCLC時需謹慎考慮分割模式和劑量，嚴格限制靶區體積，劑量越高或腫瘤靶區距離近段支氣管樹越近，越容易發生嚴重并發癥。

　　N0-1淋巴結轉移完全切除的肺癌患者不推薦術后輔助放療(PORT)，N2淋巴結轉移PORT存在爭議。既往多項薈萃分析和回顧性研究提示N2患者PORT可以改善生存，而前瞻性Lung-ART、PORT-C研究完全切除術后IIIA-N2 NSCLC患者PORT DFS和OS均未獲益。PORT的獲益人群需要依據復發高危因素來定。目前來說，肺癌完全切除術后PORT不作常規推薦，需綜合評估患者可能的獲益與風險，個體化選擇。

　　二、放射治療在不可切除局晚期肺癌中的應用

　　同步放化療后免疫鞏固治療的PACIFIC研究模式是目前不可切除局晚期NSCLC的標準治療，最新數據中位PFS和OS為16.9個月和47.5個月，5年PFS率和OS率分別達33.1%和42.9%，充分彰顯了放化療聯合免疫治療的生存獲益優勢。亞組分析提示驅動基因陽性患者不能獲益，PD-L1表達<1%患者獲益有限，而放療結束后14天內接受免疫治療的患者療效優于14天后使用。局晚期患者同步放化療聯合免疫治療的最佳模式正在積極探索拓展。免疫同步放化療后免疫鞏固治療的DETERRED、KEYNOTE-799、PACIFIC-2，免疫鞏固治療不同給藥劑量方式的PACIFIC-5，序貫放化療后免疫鞏固治療的PACIFIC-6和放療序貫免疫治療的DUART和TRADE-hypo等一系列研究正在進行中。

　　驅動基因陽性的局晚期NSCLC，靶向聯合放療可作為治療方案新選擇。王綠化教授牽頭的多中心回顧性研究數據結果表示EGFR突變陽性不可切除的局晚期NSCLC，放療聯合靶向療效顯著優于同步放化療和單純靶向治療。

　　三、放射治療在晚期肺癌中的應用

　　局部治療可以改善晚期NSCLC寡轉移/寡進展患者預后。Gomez團隊研究中全身系統治療后未進展的NSCLC寡轉移(≤3個轉移灶)患者，局部鞏固治療組PFS和OS分別為14.2和41.4個月，顯著優于對照組4.4個月和17.0個月。SABR-COMET研究中≤5個轉移灶的腫瘤患者SABR聯合組5年PFS率和OS率可達17.3 %和42.3%。針對1-3或4-10個轉移灶的III期SABR-COMET 3 或SABR-COMET 10研究以及一線治療后未進展的晚期NSCLC局部鞏固治療的NRG-LU002 II/III期研究都在如火如荼地進行。放療以往在晚期肺癌中主要作為姑息治療手段，而隨著靶向、免疫治療的不斷進步和現代放療技術的高速發展，通過全身治療與放療并重，部分晚期肺癌患者甚至可以達到治愈。放療在晚期肺癌中的地位也在逐漸攀升。

　　1. 靶向治療時代下放射治療在驅動基因陽性晚期肺癌中的應用

　　放療聯合靶向在驅動基因陽性晚期NSCLC中顯著獲益。SINDAS研究中EGFR-TKI聯合所有病灶部位SBRT一線治療EGFR突變陽性寡轉移(≤5個轉移灶)NSCLC中位PFS和OS分別為20.20個月和25.50個月，顯著優于標準治療組。Xu等人同樣證實局部治療可以改善EGFR突變陽性同時性寡轉移NSCLC靶向治療療效，且所有轉移灶局部治療的生存獲益顯著優于部分轉移灶局部治療或無局部治療，不同部位病灶局部治療獲益也有所差異，原發灶、腦、腎上腺的腫瘤局部治療可顯著改善生存。

　　驅動基因陽性NSCLC更易發生腦轉移。對于這部分患者，無神經系統癥狀時推薦使用靶向治療，有神經系統癥狀而顱外病灶穩定的患者則推薦局部治療。放療是腦轉移患者的常規治療方式，主要包括SRS和全腦放療(WBRT)。WBRT存在損傷患者認知功能的風險，SRS相對來說局部控制效果更好且并發癥更少。JLGK0901研究中5-10個腦轉移灶SRS可取得與2-4個腦轉移灶相近的療效，中位OS均為10.8個月。靶向聯合放療可以進一步提高局部控制率和生存率，但不同情況下的腦轉移灶放療和靶向藥物介入時間和順序等尚需進一步研究。目前以奧希替尼為代表的更易通過血腦屏障的三代靶向藥物聯合SRS治療驅動基因陽性的NSCLC腦轉移相關研究正在進行中。

　　2. 免疫治療時代下放射治療在驅動基因陰性晚期肺癌中的應用

　　放療可作為“原位疫苗”引發機體免疫反應，促進腫瘤抗原釋放和呈遞，調節免疫細胞的數量和功能，重塑腫瘤免疫微環境;免疫治療可以解除腫瘤微環境的免疫抑制作用，增強遠隔效應，兩者具有良好的協同作用機制。KEYNOTE-001研究二次分析提示免疫治療前接受過放療的患者PFS和OS顯著改善。免疫聯合放療可以提高晚期肺癌疾病控制率，改善生存。但放療與免疫治療介入最佳時機、劑量、分割方式、照射范圍、聯合治療的安全性等一系列細節問題還有待探索和驗證。

　　SBRT較傳統分割放療更適合與免疫治療聯合，能夠顯著改善有效率和生存率;對所有腫瘤病灶SBRT優于部分病灶。當腫瘤病變廣泛時，高低劑量的結合也可增加免疫治療療效。PEMBRO-RT研究SBRT后7天內序貫免疫治療對比單純免疫治療晚期NSCLC，兩組ORR分別為36%和18%，中位PFS分別為6.6個月和1.9個月，中位OS分別為15.9個月和7.6個月。而另外兩項研究中SBRT 3周后和3周內序貫免疫治療中位OS分別為19個月和15個月，局部治療后4-12周內免疫治療中位PFS和中位OS分別為19.1個月和41.6個月。肺癌腦轉移人群回顧性研究中，SRS同步免疫治療、SRS非同步免疫治療、僅SRS治療OS分別為24.7、14.5、12.9個月，放療序貫或同步免疫治療優于免疫序貫放療。放療聯合免疫改善腦轉移患者OS，但也可能增加放射性腦壞死風險。

　　靶向和免疫治療時代下，現代放療技術同樣發展迅速。作為腫瘤傳統治療的基石，放療與全身系統治療手段聯合理論依據充分，研究數據優異，在肺癌治療中都有著不可或缺的地位。但是，放療在肺癌中的應用仍存在許多問題有待解決，如放療聯合靶向、免疫治療的最優模式，放療的介入時機、劑量、分割方式、靶區選擇，獲益人群的篩選，毒副作用的管理等均缺乏高級別臨床證據，仍需更多前瞻性研究的探索驗證。

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　　參考資料：

　　1、MD Anderson Cancer Center官網鏈接：

　　https://www.mdanderson.org/newsroom/md-anderson-again-ranks-number-one-in-cancer-by-u-s-news-and-world-report.h00-159462423.html