胃癌新藥,獲批上市的胃癌HER2陽性靶向治療方案和胃癌HER2陽性靶向藥物研發最新進展有哪些

　　胃癌新藥,獲批上市的胃癌HER2陽性靶向治療方案和胃癌HER2陽性靶向藥物研發最新進展有哪些

　　HER2是胃癌第一個也是最重要的一個靶點，在胃癌當中的表達率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治療已獲得全球共識，NCCN指南推薦胃癌患者檢測HER2表達， 如果檢測結果顯示HER2+，那么患者一線推薦使用曲妥珠單抗聯合化療。

　　HER2陽性胃癌獲批的治療方案

　　目前，HER2陽性胃癌獲批的靶向治療方案共有4種。

　　此外，多項抗HER2藥物以及聯合免疫治療的臨床研究正在進行中。

　　HER2陽性胃癌新藥研發進展

　　01、一線治療胃癌緩解率達53%!瑪格妥昔單抗+PD-1療效顯著

　　2021年9月16日，MacroGenics公司公布了其HER2單抗Margenza(margetuximab-cmkb，瑪格妥昔單抗)與抗PD-1抗體聯用，一線治療HER2陽性，PD-L1陽性的胃食管腺癌(GEA)患者的臨床結果。

　　截至2021年7月19日，在40名可以評估療效的患者中，21名獲得緩解(53%，95% CI， 36%-69%)。在接受過至少一次病灶掃描的41名患者中，32名患者的腫瘤縮小(78%)。

　　患者的疾病控制率為73%，中位緩解持續時間為10.3個月，中位無進展生存期為6.4個月。在12和18個月時，總生存率為85%。

　　Margenza與曲妥珠單抗同為靶向HER2的單克隆抗體藥物。單克隆抗體的結構分為抗原結合片段(Fab)和結晶片段(FC)兩部分，Margenza對FC部分的結構進行了進一步的優化，因此可以取得更好的療效。

　　目前，Margenza已經獲得批準治療HER2陽性乳腺癌患者。研發公司MacroGenics正與再鼎醫藥合作，計劃將Margenza的臨床試驗推廣至中國及其它華人地區。

　　02、客觀緩解率75%!雙特異性抗體ZW25一線治療HER2+胃癌療效強勁!

　　Zanidatamab(澤尼達妥單抗，代號為ZW25)是一種基于Zymeworks的Azymetric TM 平臺的雙特異性抗體，其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位，稱為雙互補位結合，可以雙重阻斷HER2信號，增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除，具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。

　　這樣一個新型雙特異性抗體，跨癌腫有效，副作用輕微，令學術界十分激動。

　　2021年ESMO大會上，Zanidatamab 2 期臨床試驗公布了一線治療 HER2 陽性胃食管腺癌 (GEA) 卓越數據!

　　對 36 名表達 HER2 的 GEA 患者接受了扎尼達他單抗聯合 CAPOX(卡培他濱/奧沙利鉑;n=14)、FP(5FU/順鉑;n=2) ，或 mFOLFOX6(5FU/亞葉酸/奧沙利鉑;n=20)治療，沒有患者之前接受過 HER2 靶向治療。在28名可評估的患者中：

　　●已確認的總體客觀緩解率 (cORR) 為 75% ，疾病控制率 (DCR) 為 89%;

　　●扎尼達他單抗 + CAPOX/FP組的疾病控制率高達100%;

　　●中位緩解持續時間 (mDOR) 為 16.4 個月，中位無進展生存期 (mPFS) 為 12 個月;

　　●除一名患者外，所有患者的腫瘤大小均有所減少，在數據截止時，61% 的患者仍在接受治療!

　　●數據支持澤尼達妥單抗 + 化療作為一線 HER2 陽性 GEA 潛在新護理標準的基礎

　　Zanidatamab與不同化療聯用，在28名患者中導致27名患者腫瘤縮小(圖片來源：Zymeworks官網)

　　03、KN026聯合KN046全新方案獲FDA孤兒藥稱號

　　2020年12月23日，由我國制藥公司康寧杰瑞自主研發的雙特異性抗體KN026(抗HER2雙特異性抗體)與KN046(PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體)聯合療法獲美國食品藥品監督管理局(FDA)授予孤兒藥資格(Orphan Drug Designation，ODD)，用于治療HER2-陽性或HER2-低表達胃癌及胃食管連接部癌(GC/GEJ)。

　　早期研究顯示，KN046聯合KN026在HER2陽性實體瘤中的客觀緩解率為64.3%(9/14)，疾病控制率高達92.9%(13/14)，該結果已在今年SITC發布。

　　04、全新抗體歐聯藥物ARX788已獲FDA孤兒藥稱號

　　ARX788是浙江醫藥旗下新碼生物與美國Ambrx合作研發的新一代靶向HER2的ADC，用于治療乳腺癌、胃癌等HER2陽性實體瘤。ARX788 是一種強效且高度穩定的抗體藥物偶聯物 (ADC)，與 T-DM1 作用機制類似， ARX788是由抗 HER2 單克隆抗體赫賽汀和細胞毒性小分子藥物 AS269 組成的抗體偶聯藥物，抗 HER2 單克隆抗體可與人 HER2 特異性結合，AS269 為高效微管抑制劑，可抑制細胞生長。

　　2021年3月18日，安博生物(Ambrx)宣布其新藥ARX788獲得FDA授予孤兒藥資格，用于治療HER2陽性胃癌和胃食道結合部癌;2021年1月，FDA授予全新抗體偶聯藥物ARX788 快速通道指定，用于治療HER2陽性乳腺癌。

　　根據最新的臨床實驗數據顯示，截止2021年06月30日，共入組30例 HER2陽性晚期胃癌/胃食管連接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受過曲妥珠單抗。

　　結果顯示：在可評估的27例患者中，12例(12/27，44.4%)受試者最佳療效為部分緩解(PR)，4例(4/27，14.8%)為疾病穩定(SD)，總的客觀緩解率(ORR)為44.4%，疾病控制率為(DCR)59.3%。其中1.7mg/kg Q3W劑量組的ORR為42.9%，DCR達到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。

　　好消息是，由國內幾家知名的癌癥醫院牽頭，中國近期開展了ARX788新藥的臨床試驗，并且已經開始正式招募患者。想參加的患者可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行評估申請。

　　未完待續!期待更多新藥開花結果

　　在精準醫學的時代背景下，新的藥物、新的治療方案仍在路上。伴隨著新藥的不斷研發和轉化研究的不斷深入，相信在不久的將來，HER2陽性胃癌患者全程治療的藥物布局和臨床結局將有重大改變。

　　“方舟援助計劃”“由全球腫瘤醫生網聯合無癌家園、權威基因檢測機構、國際藥廠、知名腫瘤中心發起的針對癌癥基因突變腫瘤患者的活動。本計劃旨在降低腫瘤患者基因檢測費用，為患者提供上市新藥和未上市新藥免費治療的機會。參加“方舟援助計劃”!為腫瘤患者持續提供抗癌藥物帶來的生存希望!

　　想參加的病友可以將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯系方式，醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系或直接致電全球腫瘤醫生網醫學部評估。

　　國際知名胃癌專家

　　Jeffrey Meyerhardt

　　丹娜法伯癌癥研究院

　　Milind Javle

　　MD安德森癌癥中心

　　Kimmie Ng

　　丹娜法伯癌癥研究院

　　Thomas A. Abrams

　　丹娜法伯癌癥研究院