癌癥腫瘤檢查,有必要做基因檢測嗎,重要且需要優先檢測的肺癌基因突變靶點有哪些

　　癌癥腫瘤檢查,有必要做基因檢測嗎,重要且需要優先檢測的肺癌基因突變靶點有哪些

　　“同病房的誰誰誰做了這個檢查，為什么我沒做?”

　　“都是這個病的誰誰誰做了這個治療，為什么我不能做?”

　　——這樣的問題，我們聽過很多。

　　治病這事兒，其實最怕患者之間的對比。

　　尤其是癌癥。癌癥是一種個體性特別強的病，每個患者的病都不是特別一致。一部分患者需要做的治療和檢查，放在別人身上，很可能一點意義都沒有。

　　在一場由德克薩斯Oncology-Baylor Charles A. Sammons癌癥中心的多位專家參與的靶向治療的圓桌會議當中，部分專家在討論中指出：對于一些特定情況的Ⅳ期轉移性肺癌患者，我不會將MRI作為常規檢查;也有一部分患者，存在腦轉移，但是不用放療、只用藥，也能獲得很好的療效。

　　——這是為什么呢?

　　兩種觀點的碰撞

　　討論會中，專家們提出了兩種不同的觀點。

　　一部分專家認為，如果患者沒有明顯的癥狀(例如癲癇發作或腦出血)，那么常規檢查中可以不做顱腦MRI，也不進行腦部的放療，而是使用全身治療方案中(例如靶向治療)藥物對于腦內病灶的治療作用，來控制腦部的疾病。

　　這部分專家指出，無癥狀的患者，腦部病灶通常是非常小的，并且對于藥物的反應率非常高——可以高至95%、80%或者85%。對于這部分患者來說，放療造成的副作用，很可能比他們的獲益還要大。

　　也有一部分患者指出，顱腦MRI是有必要的。因為對于Ⅳ期疾病、尤其是其中存在多臟器轉移的患者們來說，存在腦部轉移病灶的風險非常大。更早地將腦部病灶納入觀察與控制之下，才能有效避免更大的危險出現。

　　專家同時指出，腦轉移初期的患者，無癥狀表現的概率非常高。一些亞型的肺癌患者(例如小細胞肺癌)，發生無癥狀腦轉移的風險更高，幾乎可以高達80%。這部分專家表示，他建議NCCN指南以及同類指南將其作為肺癌分期診斷的一部分，及時患者沒有機會做顱腦MRI，也要完善CT作為對比。

　　其實這兩種觀點并不矛盾，其核心都在于，要根據患者的疾病類型、基因檢測結果以及癥狀表現，來決定患者應該接受的診斷與治療方案。

　　換句話說，如果患者有驅動基因突變，且對應靶向治療藥物的顱內病灶緩解率能夠到80%甚至90%以上;并且患者沒有任何的腦轉移相關癥狀表現，即使存在顱內轉移病灶，也不太可能是大病灶;那么冒著放射性腦損傷等風險去做放療，有很大概率是得不償失的。

　　但如果患者是腦轉移風險特別高的肺癌類型(例如小細胞肺癌)，并且沒有入腦活性特別強的治療方案，那么完善MRI就是非常有必要的了。

　　在同一場討論會當中，所有醫生都認可了基因檢測在肺癌、尤其是非小細胞肺癌治療當中的價值。專家們表示，EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET外顯子14跳躍、RET、KRAS和PD-(L)1等靶點，為肺癌、尤其是非小細胞肺癌治療，帶來的是顛覆性的改變。

　　而靶向治療方案的實施，也需要以基因檢測結果為指引。討論會中，專家們也指出，目前的二代測序(NGS)顯然是患者最佳的選擇，但是出于種種原因(難以取得合適的組織、價格、普及性等)，一些患者沒有機會選擇NGS檢測。即便如此，他們也會將可能對患者的治療有價值的一組靶點整理出來，讓患者們嘗試小panal的檢測，或者基于血液的檢測。

　　每個患者都要做最全的檢測嗎

　　研討會的主持說，關于基因檢測，我們有一些必須討論的東西。

　　在沒有NGS檢測的時候，我們會優先考慮常見的突變，如果沒有，再向罕見的突變一個一個排查。這是一種謹慎的方式，但是通常會占用患者很多的時間。

　　舉個例子來說。對于非高齡、不吸煙的患者來說，EGFR、ROS1和ALK占據了接近30%的發生率。(當然，這是美國的數據。對于中國的患者來說，EGFR的占比更高，部分情況下可以高達50%。)既然有這么高的概率，而且已經上市的靶向藥物就主要集中在這幾個類型，那么很多情況受限的患者，可以優先查這幾種突變。

　　哪些突變更重要呢?我們可以從結果反推，根據藥物來判斷獲益患者群體。

　　01、EGFR

　　EGFR抑制劑，“上帝送給中國人的禮物”，重要性自然不必說。

　　相信很多關注了基因藥物匯的讀者，都看過我們之前的一篇文章，《20個腦轉移病灶5周全部消失!肺癌腦轉移=死亡通知書?選對方案，連放療都不用!》

　　文中所提到的一個經典案例，就是由第三代EGFR抑制劑奧希替尼所創造的?；颊咧委熐?，顱腦MRI檢查提示，她頭顱中大大小小的轉移病灶數量超過20個。但在接受了僅僅5周的奧希替尼治療之后，患者顱內的病灶，完全消失!

　　除了奧希替尼，其它EGFR抑制劑治療腦轉移病灶的療效也非常出色。第一、二代EGFR抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)，治療顱內病灶的緩解率在60%~70%;第三代EGFR抑制劑(奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等)，治療第一二代藥物耐藥的患者，顱內病灶緩解率仍然高達60%~70%，控制率更是接近100%。

　　這說明，在某些特殊的情況下(比如患者可能很難耐受放療，或顱內轉移病灶數量過多等)，可以考慮先使用藥物治療。如果患者對于藥物的響應良好，很可能靶向藥物的治療能夠為腦部放療提供條件，甚至，部分患者有希望直接憑借藥物治療完全消除病灶。

　　02、ROS1/ALK

　　ROS1和ALK，非小細胞肺癌的兩大“鉆石突變”，對于整個治療過程的價值更加明顯。

　　許多驅動基因突變導致的肺癌，都是腦轉移風險比較高的類型。因EGFR突變導致的非小細胞肺癌，發生腦轉移的風險高達44%~63%;ROS1或者ALK突變的患者也有約30%~40%的風險。47%的ROS1陽性患者，以及33%的ALK陽性患者，首個、也是唯一一個發生進展的部位，就是腦。

　　在《三分之一的患者體內，狡猾的癌細胞都在往大腦里“鉆”!該怎么治療?》這篇文章當中，我們列出了幾個使用克唑替尼單藥治療，但逐漸發生為腦轉移的患者。整體來說，這部分患者接受克唑替尼治療，除了顱腦病灶以外的其它靶病灶控制都相當不錯。但不論是初始存在腦轉移的患者還是不存在腦轉移的患者，最終癌細胞都會逐漸地向顱腦侵襲——這是一個克唑替尼“夠不到”的地方，是這種方案的“致命弱點”，于是癌細胞非常“狡猾”地躲向了這里。

　　第三代藥物勞拉替尼彌補了這一治療上的“短板”。同時，另一款與克唑替尼同為第一代ROS1/ALK抑制劑的藥物，我們熟知的ROS1/NTRK抑制劑恩曲替尼，也為腦轉移患者的一線治療，提供了有價值的解決方案。

　　臨床試驗當中，克唑替尼的顱內病灶緩解率大概是百分之十幾，恩曲替尼的緩解率卻高達79.2%!同時，腦轉移患者的緩解持續時間也非常穩定，55%的患者緩解持續超過12個月。

　　03、MET外顯子14跳躍突變

　　MET外顯子14跳躍突變，簡稱MET ex14跳躍，患者發生腦轉移的風險同樣不低，大約在20%~40%，基本接近非小細胞肺癌腦轉移的平均概率。

　　這是一個近幾年熱度正高的突變類型。一方面是因為幾款近期上市的新藥，讓這類突變正式成為治療性的靶標;另一方面則是龐大的患者需求。

　　除了作為原發性致癌突變以外，MET突變還可能是EGFR、ROS1等多種靶向藥物的耐藥突變。

　　超過20%的EGFR突變型非小細胞肺癌患者因繼發的MET異常而產生了耐藥。一些研究顯示，存在MET 14外顯子跳躍突變的細胞，對于奧希替尼的敏感性降低了大約20倍，反饋于治療當中，療效自然顯著降低，甚至導致耐藥。

　　那么，MET突變的患者，如果發生了腦轉移，接受靶向治療的效果如何呢?

　　在特泊替尼(Tepotinib)的Ⅱ期VISION研究中顯示，腦轉移患者的顱內病灶緩解率為71.4%，雖然樣本量稍微小了一點，但是當前的數據非常理想!

　　04、RET

　　RET同樣是近幾年熱門的靶點之一，幾款經典RET抑制劑對于腦轉移病灶的治療效果都比較理想。

　　其中，塞爾帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)治療的顱內病灶緩解率高達91%，普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)的顱內病灶緩解率也有56%。

　　05、KRAS

　　關于KRAS突變，大家可以看我們以前的文章《從“不可成藥”到“多方圍剿”，對抗KRAS突變的那些事兒》。

　　在KRAS G12C突變的腦轉移患者中，Sotorasib(AMG-510)的顱內病灶緩解率為25%。

　　關于腦轉移，這場討論會上專家們還迸發了很多的觀點。最后，我們為大家提煉了三條要點，希望能夠幫助正在接受治療、或即將接受治療的癌癥患者們：

　?、倜慨敳∏榘l生變化時，及時通過基因檢測，準確把握當前的疾病特點，從而精準選擇治療方案;

　?、谶x對治療方案，并根據患者疾病的變化及時調整方案，更有針對性地抗癌;

　?、鄯e極參與臨床試驗也是患者最終獲益的根源之一。當現有的、已經獲批上市的藥物難以滿足患者治療需求的時候，臨床試驗將成為扭轉困境的最有力幫手。希望咨詢臨床試驗的患者，可以聯系臨床新藥招募中心，上述靶點都有正在招募患者的臨床試驗項目。