抗胃癌新藥,在研的新胃癌靶向藥物有哪些

　　抗胃癌新藥,在研的新胃癌靶向藥物有哪些

　　就在不到一個月以前，2022年2月11日，一個噩耗從上海傳來。知名媒體人曹景行因胃癌病逝，享年75歲。

　　曹景行是華語界知名的電視節目主持人、媒體人。他出生于上海，曾加入鳳凰衛視，任鳳凰衛視資訊臺副臺長兼言論部總監，并從2009年2月開始，在中央人民廣播電臺新聞綜合頻率中國之聲早間黃金時段，每日評述國內外時事新聞。

　　曹景行老先生還是一位抗戰歷史的記錄者。他畢生追尋、記錄抗日戰爭的歷史，曾與上海紀實頻道合作拍攝抗戰70周年紀念專題片“行走戰場”，用鏡頭記錄歷史。

　　2020年8月，曹景行在長征醫院體檢時發現胃癌。當時，病灶部位在胃角，胃癌細胞已經擴散至周圍及遠處的淋巴結，屬于晚期。

　　此后曹景行接受了胃癌根治術以及一系列放化療，治療后立刻投身入電視節目的工作中，但不久之后，胃癌復發。

　　據曹景行自述，在確診前的十年內，他曾經做過兩次胃鏡檢查，最近的一次在五年前，當時并沒有任何胃癌的跡象。

　　胃癌,奪走了患者的1910萬年

　　胃癌是全球第5高發的惡性腫瘤，死亡率高居第4位，在中國尤其普遍。根據流行病學調查，2017年，全球范圍內有超過122萬人新患胃癌，接近86.5萬人死于胃癌。在這一年內，所有患者因罹患胃癌所帶來的傷殘與痛苦而折損的壽命(失能調整生命年，DALY)加起來有1910萬年之久!

　　平均到每一位患者身上，是本應該盡享天倫之樂、或在自己的事業中一展宏圖的十幾年。

　　近兩年的這一數據將更加駭人。2020年，全球范圍內有超過141萬人新患胃癌，接近77萬人死于胃癌。

　　其實早期胃癌的預后一般較好，患者仍能獲得比較理想的生活質量;但對于晚期患者，即使及時采取了綜合治療，5年生存率也僅有約10%~30%。且晚期胃癌極易發生轉移，或造成腹水、嚴重消瘦、嘔血等癥狀表現，患者的生活質量很差，經歷嚴重的痛苦。

　　而對于這部分患者來說，每一款新問世的藥物，都可能成為延長生存期、改善生活質量的關鍵。

　　如果說，找到一種好的治療方案就能多活一半的時間，你會怎樣選擇?

　　化療:最基礎的治療

　　對于無法接受手術治療的胃癌患者，也就是晚期的胃癌患者，化療是最主要的治療手段之一。目前，胃癌化療的首選方案包括奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類藥物，例如替吉奧或者希羅達，也可以使用包括紫杉醇、順鉑或5-FU的化療方案、伊立替康聯合鉑類化療方案等。

　　但靶向治療以及免疫治療的發展，讓胃癌患者有了進一步延長生存期的希望。

　　7大靶點新藥,全面逆轉胃癌生存期

　　早期的胃癌沒有特征性癥狀表現，而進展期、晚期的胃癌患者，又苦惱于胃癌靶點及靶向藥物較少，治療困難。

　　但這并不意味著胃癌患者就不能從靶向治療中獲益。曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌的治療中有重要的意義，抗血管生成抑制劑的問世為許多無法接受手術的患者提供了治療的可能，目前新興的靶點Claudin 18.2更是有望為超過半數的胃癌患者帶來生機;免疫治療的加入，以及眾多新靶點藥物的問世，為胃癌開啟了一個全新的治療模式，創造了新的可能性。

　　01、HER2:強過靶向藥!"生物導彈"重裝來襲,開啟胃癌治療新時代

　　HER2是胃癌最關鍵的“老牌”靶點，在胃癌中的檢出率約為10%~20%。

　　曲妥珠單抗是HER2抑制劑中最經典的一款，同樣已經獲批了胃癌適應癥，其療效多年來難以被超越。但一類被稱為“生物導彈”的抗體-藥物偶聯物(ADC藥物)的問世，為HER2陽性胃癌的治療打開了一扇新的“天窗”。

　　1)Enhertu:緩解率接近4倍

　　Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201)是一款由阿斯利康與第一三共株式會社共同研發的ADC藥物，目前已經在美國和日本獲批了乳腺癌的適應癥，并在胃及胃食管交界處癌適應癥上獲得了孤兒藥稱號和突破性療法指定，并于2020年10月獲得了FDA的優先審查。

　　根據Ⅱ期的DESTINY-Gastric01試驗的結果，與化療相比，Enhertu治療曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性胃及胃食管交界處腺癌患者，緩解率更高、生存期更長。

　　接受Enhertu治療的患者，整體緩解率為51.3%，中位無進展生存期為5.6個月，中位總生存期為12.5個月;接受化療的患者，整體緩解率為14.3%，中位無進展生存期3.5個月，中位總生存期8.4個月。

　　在緩解持續時間方面，Enhertu治療的中位緩解持續時間達到了11.3個月，化療的中位緩解持續時間僅為3.9個月。

　　2)ARX788:新藥已獲FDA孤兒藥稱號

　　ARX788是一款新型抗體-藥物偶聯物(ADC)，主要用于針對存在HER2過表達的腫瘤，包括乳腺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治療曾經接受過全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期臨床試驗正在進行。

　　根據藥企發布的臨床前研究評估結果，ARX788可能擁有比現有HER2抑制劑和ADC藥物更好的療效與安全性，尤其有望提升HER2突變型患者對于靶向治療方案的響應率。

　　目前，這款藥物的臨床試驗正在招募胃癌患者，有需要的患者可以聯系基因藥物匯-臨床新藥招募中心了解招募詳情，或將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com)進行申請。

　　3)曲妥珠單抗+派姆單抗:挑戰一線,獲批

　　免疫檢查點抑制劑與化療藥物、抗血管生成抑制劑的聯合方案已經被證實能夠提升效果、取得遠超過任何一種藥物單獨使用時的療效，那么使用免疫檢查點抑制劑與其它類型的靶向治療藥物，比如HER2抑制劑曲妥珠單抗聯合應用，是否能夠取得超越曲妥珠單抗單藥的療效呢?

　　2021年5月6日，FDA批準了派姆單抗與曲妥珠單抗的新聯合用藥方案，用于一線治療無法切除的局部晚期或轉移性HER2陽性胃及胃食管交界處腺癌患者。

　　該批準基于KEYNOTE-811試驗(NCT03615326)的中期分析結果。派姆單抗+曲妥珠單抗組合一線治療HER2陽性胃及胃食管結合部腺癌患者，整體緩解率高達74%，中位緩解持續時間10.6個月;而使用安慰劑替代聯合方案中的派姆單抗，也就是使用曲妥珠單抗的單藥方案治療，患者整體緩解率僅有52%，中位緩解持續9.5個月。

　　顯然，PD-1抑制劑派姆單抗的加入顯著提升了曲妥珠單抗的效果，免疫+靶向的方案確實是可行的!這也為其它類型癌癥的治療提供了全新的思路，也許在不遠的未來會有更多免疫+靶向的新方案面世。

　　一線治療,就是從病魔手中"搶"時間

　　胃癌領域的專家指出，盡管目前胃癌的二線、三線治療方案迅速發展，不斷有新藥或新組合療法問世，但患者最需要的、真正能夠改寫胃癌治療現狀的關鍵， 仍然是一種療效足夠好的一線治療選擇。

　　對于患者們來說，一線治療，就像是與癌癥的第一場“戰斗”，從病魔手中“搶”時間的第一次嘗試。

　　02、Claudin 18.2:新興靶點,60%胃癌患者的希望

　　與HER2抑制劑相比，Claudin 18.2抑制劑最大的特點在于，存在Claudin 18.2陽性表達、有希望滿足這類藥物使用標準的患者數量約占全部胃癌患者的50%~60%。這意味著，過半數的胃癌患者有可能邁過適應癥的門檻，得到嘗試這一靶點藥物的機會。

　　而Claudin 18.2抑制劑在現有臨床試驗項目中展現出的療效也頗具潛力，能夠真切地為患者帶來獲益。

　　1)Zolbetuximab:生存期延長一半

　　Zolbetuximab(IMAB362)是一款靶向Claudin 18.2的藥物，目前已經在胃及胃食管交界處腺癌的治療中展現出了強大的潛力。

　　根據往屆ASCO大會上公開的研究數據，使用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉移性胃癌患者，中位無進展生存期為7.9個月，中位總生存期13.2個月;僅采用CAPOX化療方案治療的患者，中位無進展生存期為4.8個月，中位總生存期為8.4個月。采用Zolbetuximab治療，患者的無進展生存期和總生存期延長了近一半!

　　在2019年公開的Ⅱ期研究數據中也證實，Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者，臨床獲益率達到23%。同時，從分組分析中可以明顯地看出，Zolbetuximab對于Claudin 18.2表達水平更高、尤其是表達水平≥70%的患者療效更加顯著。

　　目前，Zolbetuximab治療晚期胃腺癌及胃食管交界處腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗正在招募中，預計納入40%的中國患者。對于國內晚期胃癌患者來說，這絕對是一個非常難得的、提升治療效果的好機會。有意向參與臨床試驗，或希望了解自己是否符合招募標準的患者，可以聯系基因藥物匯-臨床新藥招募中心詳細咨詢。

　　2)CT041:緩解率33%

　　CT041是一款由我國自主研發的CAR-T細胞制劑，也是目前進展最快、成果最多的實體瘤CAR-T項目之一。目前，CT041已經在往屆ASCO大會上公開了小樣本研究的結果。

　　使用CT041治療12例轉移性腺癌(胃腺癌7例，胰腺癌5例)患者，其中11例患者病情可評估，結果顯示：

　　1例患者達到完全緩解，

　　2例患者達到部分緩解，

　　5例患者病情穩定，

　　2例患者病情進展。

　　整體來說，客觀緩解率達到了33.3%。

　　在安全性方面，CT041的表現同樣良好。所有患者均未發生嚴重不良事件，包括治療相關死亡或嚴重神經毒性等。

　　目前，CT041治療晚期胃癌、胃食管結合部腺癌和胰腺癌的臨床試驗項目正在招收國內患者，符合標準或希望了解自己是否符合標準的患者，可以聯系招募中心詳細咨詢。

　　03、FGFR:消化系統腫瘤新興靶點,值得重視

　　FGFR這一靶點在膽管癌及尿路上皮癌等癌癥的治療當中的重要性已經得到了廣泛認可，而隨后的進一步研究也證實，FGFR這一靶點在包括胃癌在內的多類癌癥的治療中同樣具有潛力。

　　1)Bemarituzumab:無進展生存9.5個月

　　2021年4月20日，FDA授予安進公司研發的Bemarituzumab突破性療法稱號，用于聯合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處癌患者。

　　根據2021年胃腸道腫瘤專題研討會上公開的結果，在意向性治療(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期9.5個月，1年無進展生存率52.5%;而使用安慰劑+mFOLFOX6治療的患者，中位無進展生存期7.4個月，1年無進展生存率33.8%。

　　(01)亞組分析:表達水平更高,生存期更長

　　亞組分析同樣支持這一結果。在FGFR2b表達水平更高，即免疫組化(IHC)2+/3+占樣本的10%以上的亞組中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期為14.1個月，1年無進展生存率57.0%，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療患者的7.3個月和26.4%。聯合治療組患者的中位總生存期尚未達到，而安慰劑組患者的中位總生存期為11.1個月。

　　在FGFR2b表達水平較高，即免疫組化(IHC)2+/3+占樣本的5%以上的亞組中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期為10.2個月，1年無進展生存率56.3%，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療患者的7.3個月和28.6%。

　　(02)緩解率:高至47%,持續12.2個月

　　在響應率及持續時間方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的整體緩解率為47%，中位緩解持續12.2個月，顯著超過了安慰劑+mFOLFOX6治療的33%和7.1個月。

　　FDA在公告中稱，超過10%的局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處癌患者存在FGFR2b的過表達，Bemarituzumab方案將為這部分患者提供全新的解決方案。

　　04、MET:從多線耐藥到無癌生存20個月

　　在非小細胞肺癌中，c-MET過表達、MET擴增和MET 14外顯子跳躍突變是非常重要的原發致癌因素，以及包括EGFR抑制劑在內的多類靶向藥耐藥的原因。但在胃癌的治療中，MET抑制劑的應用仍然不夠充分。

　　在《“越是難治的癌癥，越需要用精準治療這樣的武器。”》這篇文章中，我們和大家分享了兩個MET異常的胃癌患者的病例。兩位患者在經歷了多線治療之后，最終都選擇了克唑替尼的方案，用來針對患者的MET異常。其中一位患者，憑借針對性的治療方案，取得了長達20個月的無癌生存期。

　　克唑替尼以治療ROS1/ALK突變型患者的療效出色而廣為人知，而事實上，這是一款多靶點的藥物，除了ALK/ROS1以外，它還是c-MET/MST1R抑制劑。

　　目前臨床上已經有多款MET抑制劑獲批，但主要應用于非小細胞肺癌適應癥。作為MET異常的另一個“大戶”，胃癌適應癥仍是一個亟待“攻克”的難題。

　　不過好在，多款藥物的臨床試驗已經開啟。包括我國自主研發的塞沃替尼等，已經開始招募國內患者。有需求的患者可以聯系臨床新藥招募中心了解招募詳情。

　　05、BRCA:"舊藥"潛力得到挖掘,新藥臨床試驗等待患者

　　包括BRCA1/2在內的各類同源重組修復(HRR)相關基因突變，以及其導致的HRD等類型的胃癌，同樣也是胃癌研究中重點關注的亞型。

　　例如在這項Ⅱ期試驗中，接受奧拉帕利+紫杉醇治療的患者整體緩解率為67%，但中位總生存期延長到了8.8個月;接受安慰劑+紫杉醇治療的患者整體緩解率為76%，但中位總生存期比較短，僅有6.9個月。

　?、笃谂R床試驗的結果也類似，奧拉帕利+紫杉醇治療的整體緩解率和中位總生存期分別為60%和12.0個月，安慰劑+紫杉醇分別為76%和10.0個月。

　　顯然，PARP抑制劑在胃癌治療當中的應用，可以取得一些優勢，但也需要更多的新方案及臨床試驗來驗證并提升其效果。希望參與臨床試驗的患者，可以聯系臨床新藥招募中心了解招募詳情。

　　06、VEGF/VEGFR:聯合方案療效更加顯著

　　VEGF/VEGFR的全稱是血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體，顧名思義，是一類對于血管新生有重要作用的關鍵性蛋白質。癌細胞的生長以及增殖離不開新生血管供應的養分，向機體其它部位擴增也會依靠血液循環，因此通過抑制血管的生成，能夠一定程度上對癌細胞產生殺傷效果。因此，這一類抑制劑也被稱作抗血管生成抑制劑。

　　目前，抗血管生成抑制劑雷莫蘆單抗已經獲批了胃癌的適應癥，成為了化療之外另一種應用比較普遍的胃癌治療手段。在我國范圍內雷莫蘆單抗尚未獲批，但由我國自主研發的抗血管生成藥物阿帕替尼已經在國內上市，也有很多同類藥物正在進行臨床試驗，如金妥昔單抗等。希望參與臨床試驗的患者，可以臨床新藥招募中心了解招募詳情。

　　事實上抗血管生成類藥物最顯著的優勢并不在于單藥治療的效果，而在于其與各類免疫治療藥物聯合應用時對于免疫藥物療效的提升。

　　07、PD-1/PD-L1:開啟胃癌治療新局面

　　以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的各類免疫治療藥物，在胃癌化療療效進入瓶頸、靶向治療發展難以跟上患者需求的情況下，有著“拯救性”的意義。

　　1)納武單抗:首個一線治療方案,獲批

　　2021年8月30日，中國國家藥品監督管理局(NMPA)官方網站上更新了一條最新的批準狀態，許可納武單抗聯合氟尿嘧啶及鉑類化療方案，用于一線治療晚期或轉移性胃、食管及胃食管結合腺癌患者。

　　這是首個在國內獲批的胃癌一線免疫治療適應癥。

　　該審查基于Ⅲ期的CheckMate-649試驗結果，該研究對比了納武單抗+FOLFOX(亞葉酸+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑)或CapeOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案，以及單純化療方案一線治療PD-L1表達陽性的胃癌、食管癌及胃食管結合部癌患者的療效。

　　該研究結果顯示，在研究的主要終點，即PD-L1表達水平較高(CPS≥5)的患者中，納武單抗+化療治療患者的中位總生存期為14.4個月，顯著超過了化療患者的11.1個月。

　　在所有類型的患者中，納武單抗+化療患者的中位總生存期為13.8個月，同樣超過了化療患者的11.6個月。

　　小匯有話說

　　我國是胃癌大國，2020年單年新確診的患者數量接近48萬，死亡患者數量超過37萬，發病率遠遠超過許多西方國家。且我國癌癥篩查普及程度尚有欠缺，很多患者確診時已經發展到了晚期，無法接受手術治療，整體緩解率以及生存期遠遠達不到醫療水平更加發達國家的水平。

　　更多的新藥，對于晚期的胃癌患者來說就意味著更多的機會，有希望帶來更長的生存期。不論是已經成為了熱點的Claudin 18.2、PD-1/PD-L1，還是展現出了一些潛力的FGFR等，我們相信，隨著研究的深入，未來一定會有更多的治療性靶點得到重視，為胃癌患者的治療打開一個全新的局面。

　　為了幫助大家更好地熟悉抗癌藥物、治療癌癥，基因藥物匯為大家整理了正在免費招募胃癌患者的新藥臨床試驗項目，為大家提供申請新藥試驗的途徑。藥物種類很多，大家可以先行咨詢招募中心，在中心老師的指導下提交病歷資料，接受入組臨床試驗的初步篩選。