替雷利珠單抗注射液(百澤安)免疫聯合化療治療胃癌,再次點亮胃癌一線治療之光

　　替雷利珠單抗注射液(百澤安)免疫聯合化療治療胃癌,再次點亮胃癌一線治療之光

　　不久前，中國國家藥品監督管理局(NMPA)批準替雷利珠單抗注射液 (百澤安®)用于治療不可切除或轉移性微衛星高度不穩定型(MSI-H)或錯配修復基因缺陷型(dMMR)的成人晚期實體瘤患者[1]。

　　此消息一出，大大鼓舞了臨床醫生攻克難題以及實體瘤患者堅持治療的信心，因為這個藥物獲批意味著我國首次實現針對實體瘤患者群體的自主研發(PD-1)單克隆抗體應用于一線臨床中，這給飽受晚期實體瘤折磨的患者及其家屬帶來了新的曙光。

　　替雷利珠單抗-設計匠心,高效低毒

　　為什么這個消息如此引人矚目?以及所謂的(PD-1)單克隆抗體真的有如此強大療效嗎?

　　這就不得不從替雷利珠單抗本身的藥物機制說起：替雷利珠單抗是一種人源性(PD-1)單克隆抗體，它屬于一類被稱為免疫檢查點抑制劑的腫瘤免疫藥物。

　　在這里我們先來著重解釋一下“PD-1”，它的中文名稱是程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子[2]，主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是可以抑制細胞的激活。

　　腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2。PD-1分子與它的配體結合，就會導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能就會被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。

　　而使用抗PD-1單克隆抗體則可以阻斷這個通路，從而恢復T細胞殺死腫瘤細胞的功能。

　　本文的主人公替雷利珠單抗就是可以發揮這樣的作用，只不過在這個“恢復通路”的基礎上，又增加了新的更加強大的功能。

　　眾所周知，“高效低毒”一直是國產替雷利珠單抗身上的優勢標簽，這主要就是因為它具有創新的結構優化和獨特的機制優勢。

　　01、如果與巨噬細胞中的Fcγ受體結合之后會激活抗體依賴細胞介導殺傷T細胞，從而降低了PD-1抗體的抗腫瘤活性。而替雷利珠單抗通過減少與Fcγ受體結合，進而消除了抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP效應)，避免T細胞數量減少而影響抗腫瘤療效[3];

　　圖1. 替雷利珠單抗(BGB-A317)介導PD-1和FcγRI之間的關系

　　02、Fab段與PD-1結合位點面大，能夠更徹底地阻斷PD-1與PD-L1的結合，且與PD-1的解離速率慢、親和力更高;

　　03、終末半衰期約為26天，達到同類藥物最高范圍，即替雷利珠單抗藥效長;

　　04、半數抑制濃度(IC50)和半數有效濃度(EC50)值均達到同類藥物最低范圍，即達到一樣的效果，替雷利珠單抗所需的藥物濃度更低，體現出其抗腫瘤活性強。

　　替雷利珠單抗-顯著生存獲益,潛力可期

　　紙上得來終覺淺，那么在真正應用于臨床治療以后，它的表現又如何呢?

　　不難發現，我國自主研發的替雷利珠單抗注射液已經攻克實體瘤的道路上，不斷“開疆擴土”并取得一定的勝利。

　　那么，針對我們患者所關注的胃癌，它是否也有如此強大的功效呢?

　　1、中國解放軍總醫院徐建明教授領導的團隊進行了一項 II 期、多隊列臨床試驗[5]。在這項研究中，有15名(50%)晚期食管鱗狀細胞癌患者，15名(50%)胃/胃食管結合部腺癌患者。

　　結果表明，替雷利珠單抗(每三周靜脈內給藥 200 mg)耐受性良好，副作用可控，替雷利珠單抗聯合化療有助于維持持久的抗腫瘤活性。研究證實了對于晚期ESCC或G/GEJC患者，替雷利珠單抗聯合化療一線治療具有良好的耐受性和持久的緩解效果。

　　圖2. 食管鱗狀細胞癌ESCC ( A )和胃/胃食管交界處G/GEJ 腺癌 ( B )患者的腫瘤反應

　　2、RATIonALE 305 (NCT03777657)是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、全球性的III期臨床研究，旨在評估鉑/氟嘧啶聯合替雷利珠單抗與鉑/氟嘧啶加安慰劑作為局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌患者一線治療的安全性和有效性。[7]

　　值得慶祝的是，在近日，百濟神州公司宣布，RATIonALE 305研究中期分析結果中，PD-L1表達人群率先達到主要終點，獲得陽性結果。換句話說，該研究中期結果提示，相較于安慰劑聯合化療，替雷利珠單抗聯合化療可給表達PD-L1的胃癌患者帶來顯著生存獲益。

　　綜上，通過替雷利珠單抗在上述實體瘤中所發揮出的巨大威力使我們不得不相信：替雷利珠單抗安全應用并攻克胃癌難題同樣值得期待。相信在不久的將來能見證國產替雷利珠單抗在胃癌一線治療中亮眼的表現，讓我們拭目以待。

　　參考文獻：

　　1.《中國國家藥品監督管理局批準百澤安®用于治療微衛星高度不穩定型或錯配修復基因缺陷型實體瘤患者》;百濟神舟全球官網;2022.3.11;https://sseir.beigene.com.

　　2.Ai L, Xu A, Xu J. Roles of PD-1/PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond. Adv Exp Med Biol. 2020;1248:33-59.

　　3.Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.

　　4.《百濟神州宣布歐洲藥品管理局已受理百澤安®用于治療食管鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌的 上市許可申請》;百濟神舟全球官網;2022.4.07;https://sseir.beigene.com.

　　5.Xu J, Bai Y, Xu N, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020;26(17):4542-4550.

　　6.Qiu HB. Safety and efficacy of tislelizumab plus chemotherapy for first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma and gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Thorac Cancer. 2020;11(12):3419-3421.

　　7.R. Xu, T. Arkenau, Y. Bang, C. Denlinger, K. Kato, J. Tabernero, J. Wang, J. Li, H. Castro, M. Moehler, P-26 RATIonALE 305: Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line therapy in patients with gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma, Annals of Oncology, Volume 31, Supplement 3, 2020, Pages S97-S98,ISSN 0923-7534,

　　內容來源:覓健盆醬 胃癌康復圈