胃癌HER2陽性靶向藥,"生物導彈"重裝來襲,抗體偶聯ADC藥物新藥開啟胃癌治療的新時代

　　胃癌HER2陽性靶向藥,"生物導彈"重裝來襲,抗體偶聯ADC藥物新藥開啟胃癌治療的新時代

　　HER2是胃癌最關鍵的“老牌”靶點，在胃癌中的檢出率約為10%~20%。曲妥珠單抗是HER2抑制劑中最經典的一款，同樣已經獲批了胃癌適應癥，其療效多年來難以被超越。但一類被稱為“生物導彈”的抗體-藥物偶聯物(ADC藥物)的問世，為HER2陽性胃癌的治療打開了一扇新的“天窗”。

　　目前，已經有多款ADC獲得批準上市，或者已經取得了比較理想的臨床試驗數據。在我國，首款國產ADC維迪西妥單抗已經獲得批準上市，用于治療胃癌患者;經典HER2靶點ADC藥物DS-8201也已經提交了上市申請。

　　這一次，基因藥物匯就來帶大家了解幾款能夠用于胃癌治療的HER2靶點的ADC。希望嘗試此類藥物的患者，可以聯系基因藥物匯了解詳情。

　　1、Enhertu:緩解率接近4倍

　　Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201)是一款由阿斯利康與第一三共株式會社共同研發的ADC藥物，目前已經在美國和日本獲批了乳腺癌的適應癥，并在胃及胃食管交界處癌適應癥上獲得了孤兒藥稱號和突破性療法指定，并于2020年10月獲得了FDA的優先審查。

　　根據最新公開的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01試驗的結果，與化療相比，Enhertu治療曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性胃及胃食管交界處腺癌患者，緩解率更高、生存期更長。

　　接受Enhertu治療的患者，整體緩解率為51.3%，中位無進展生存期為5.6個月，中位總生存期為12.5個月;接受化療的患者，整體緩解率為14.3%，中位無進展生存期3.5個月，中位總生存期8.4個月。

　　在緩解持續時間方面，Enhertu治療的中位緩解持續時間達到了11.3個月，化療的中位緩解持續時間僅為3.9個月。

　　2、維迪西妥單抗:曲妥珠單抗耐藥仍可獲益

　　維迪西妥單抗(RC48-C014)是首款獲準用于人體臨床試驗的國產ADC藥物，也是首款獲批上市的國產ADC藥物，在整個國研ADC藥物史上有著開拓性的意義。

　　2020年ASCO會議上公開了一項維迪西妥單抗的Ⅱ期試驗的結果，試驗共納入127例曾經接受過不少于2種全身方案治療的患者，患者均為HER2 IHC2+以上(包括IHC3+，以及FISH+和FISH-)的患者，其中一部分患者曾經接受過曲妥珠單抗治療并耐藥。

　　試驗結果顯示，24.6%的患者達到了臨床緩解，患者的中位無進展生存期為4.1個月，中位總生存期為7.5個月。

　　2021年ASCO會議上的更新結果中囊括了127例患者，包括了46.5%的曾經接受過3種或以上方案(包括曲妥珠單抗)治療的患者。

　　結果顯示，所有患者的整體緩解率為18.1%;曾經接受過2種方案治療的患者整體緩解率為19.4%，3種或以上方案的患者為16.9%。整體來說，111例曾經接受過不少于2個周期治療的患者整體緩解率為20.7%。

　　所有患者的中位無進展生存期為3.8個月，中位總生存期為7.6個月。與既往的方案相比，這部分末線治療患者的療效取得了一定的提升。

　　3、SYD985:生存期20.4個月

　　根據2021年ESMO大會上公布的報告，Ⅲ期TULIP試驗分析了Vic-trastuzumab duocarmazine(SYD985)治療曾經接受過2種方案治療或前線T-DM1耐藥的患者的療效。

　　結果顯示，接受SYD985治療的患者，中位無進展生存期為7.0個月，中位總生存期為20.4個月;對照組(由醫生選擇臨床上現有的方案治療)的患者中位無進展生存期為4.9個月，中位總生存期為16.3個月。

　　在SYD985治療組中，89.3%的患者接受過曲妥珠單抗治療，87.6%的患者接受過T-DM1治療，60.78%的患者接受過帕妥珠單抗治療;在對照組當中，這幾個比例分別為86.3%，87.7%和57.5%。

　　什么是"生物導彈"

　　相信大家都聽過不少關于“生物導彈”抗體-藥物偶聯物(ADC)的“傳說”。

　　靶向治療耐藥了的患者，用同靶點的ADC，竟然仍有絕大部分患者獲益;原本副作用比較重的靶向藥物類型，“搖身一變”成了ADC，副作用竟然變少了很多……

　　種種“傳說”，讓ADC成為了患者們心目中的新“救星”。

　　那么這個“救星”、“生物導彈”，究竟是什么樣的藥物呢?

　　事實上，ADC是一種在原有靶向或化療藥物的基礎上再次升級的藥物類型，與原有藥物相比，這類藥物具有更強的靶向性，對癌細胞的殺傷能力更加精準，因而具備了療效更好、副作用更小的多種優勢。

　　從結構上來說，抗體-藥物偶聯物(ADC)由單克隆抗體、細胞毒性藥物以及兩者之間的連接物共3個部分組成。

　　其中，抗體負責“精準制導”，抵達特定的環境(即部分特殊的與癌細胞相關物質濃度較高的部位)之后連接物斷裂，釋放出作為“武器”的細胞毒性藥物(化療藥物或靶向藥物)，對癌細胞造成有效的殺傷。

　　這樣的特點使ADC藥物具備了更強的靶向性，能夠將更高的藥物濃度集中于靶部位，一方面提升了對癌細胞的殺傷能力，一方面減少了藥物對正常細胞的傷害，在提升療效的同時降低了副作用。

　　目前，多款HER2靶點ADC藥物的臨床試驗正在招募患者。希望嘗試這類藥物的患者，可以咨詢基因藥物匯了解詳情。