5大胃癌新療法宣戰"中國式"胃癌

　　5大胃癌新療法宣戰"中國式"胃癌

　　中國是一個胃癌發病和死亡高發的國家。根據2020年世界衛生組織的統計，全球新發的胃癌病例超過100萬例，而中國超過50萬成為胃癌發病率全球最高的國家!

　　"中國式"胃癌的兩大特點

　　和其他國家相比，中國人其實有自己的胃癌發病的特點。

　　第一個特點是，中國的胃癌患者最常見的發病部位是在胃竇，即胃的出口。但胃的入口，即胃食管結合部這個部位的胃癌發病率近年來也在升高。

　　第二個特點是，發現比較晚，多數確診時為中晚期。這主要是由于中國沒有常規胃癌篩查制度，而不像在日本和韓國，大于40歲以上的人群，無論男女，無論有無“老胃病”病史，都要做胃癌篩查。

　　"中國式"胃癌的五大發病因素

　　•幽門螺桿菌。幽門螺桿菌感染和很多胃部疾病的發生有關系，比如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃惡性淋巴瘤等，世界衛生組織已經把幽門螺桿菌列為胃癌的Ⅰ類致癌原。

　　•先天遺傳。胃癌有遺傳相關性，部分胃癌是家族遺傳性的。

　　•環境。比較典型的情況是，水中所含的礦物質、微量元素的多少和胃癌的發生有一些相關性，例如研究發現太行山脈可能是食管癌和胃癌高發的地區。

　　•飲食。變質、發霉的食物，腌制食物，以及抽煙、喝酒等方式，都會增加患胃癌的風險， 而富含蛋白質和維生素的新鮮蔬菜、水果、牛奶等則會讓我們的肌體有一個好的營養狀態。

　　•職業。長期暴露在硫酸、鉛、石棉、除草劑等環境中的人，胃癌風險明顯升高。

　　5大新療法宣戰"中國式"胃癌

　　01、疾病控制率83.3%!CAR-T療法治療晚期胃癌數據刷新記錄

　　中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞療法--CT041。

　　2022年5月9日的《Nature Medicine》，北京腫瘤醫院沈琳教授團隊向全球展現了中國Claudin 18.2 CAR-T治療胃癌的卓越研究成果，也代表著中國的團隊率先攻破了CAR-T療法在實體瘤中的瓶頸!

　　Claudin 18.2是一個泛腫瘤的靶點，在多種上皮腫瘤當中都有表達，尤其在胃癌和胰腺癌中存在較高的表達。在胃癌或胃食管結合部癌中，高達60%的患者檢測到Claudin 18.2的高度表達?；诖?，中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞療法--CT041。

　　CT041細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發生脫靶毒性。

　　基于優秀的臨床前數據，中國率先開展了一項Claudin 18.2 CAR-T細胞治療消化系統腫瘤患者的多中心、開放標簽的I期臨床研究，包括劑量遞增階段和劑量擴展階段，主要目的是評估 CT041 的安全性和耐受性，次要目的是評估療效和藥代動力學。

　　值得一提的是，入組的患者都接受過二到三線以上的治療、Claudin 18.2呈中高度表達，大部分患者存在多處器官轉移，近一半(42.9%)的患者還接受過PD-1治療， 屬于臨床上極難治的晚期患者。

　　試驗設計：

　　截至2021年4月8日，37例患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估，其中胃癌/胃食管交界處癌(GC/GEJ)28例，胰腺癌(PC)5例，其他類型消化系統腫瘤4例。接受CAR-T細胞治療的細胞劑量水平分別為2.5×10?、3.75×10?和5.0×10?。

　　結果顯示：

　　31例患者靶病灶不同程度縮小，總體客觀緩解率(ORR)高達48.6%，疾病控制率(DCR)為73.0%。

　　來源 《Nature Medicine》

　　其中，胃腺癌(GC)患者的客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別達到 57.1% (95% CI, 37.2, 75.5) 和 75% (95% CI, 55.1, 89.3)。值得一提的是，18 名至少 2 線治療(包括8例接受過PD-1)失敗的 胃腺癌患者，在2.5×10? CAR-T 細胞的劑量下，客觀緩解率(ORR)高達 61.1%，疾病控制率(DCR)高達 83.3%。mPFS 為 5.6 個月，mOS 為 9.5 個月。

　　來源 CARsgen Therapeutics

　　案例賞析

　　在發表的研究成果中，一位幸運的患者也值得跟大家分享。08號患者是位 57歲的女性胃腺癌，有腹膜轉移和瑪麗約瑟夫結節(惡性腫瘤轉移到臍部形成的結節樣病變)，之前接受過 3 線治療包括 PD-1 抗體，CLDN18.2 80%(2+)，接受CAR-T治療后達到 部分緩解 ，并且持續反應超過 56 周。截至發表，反應仍在持續。

　　來源 《Nature Medicine》

　　安全性和耐受性：

　　除了卓越的臨床效果，大家最關心的問題之一就是CAR-T的安全性和耐受性，CT041 也交出了令人滿意的答卷?？傮w來說耐受性良好。未報告與治療相關的死亡或免疫細胞治療相關的神經毒性綜合征 (ICANS)。大約 95% 的患者經歷了 CRS，均為 1 級或 2 級。

　　這次數據之所以國內專家一致認為卓越出色，是因為歷史數據顯示，對于既往至少2線治療失敗的 胃/胃食管交界癌患者，化療的有效率僅為4%～8%，抗PD-1抗體的有效率也僅為11%，這些療法的中位無進展生存期(mPFS)限制在1.6~2.6個月，總生存期(OS)不超過6個月。而CT041對于二線治療失敗，甚至是PD-1治療失敗后的客觀緩解率還能高達61.1%(這意味著61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治療后，腫瘤明顯縮小)，創下了三線治療有效率的最高記錄，為晚期胃癌患者打開了一扇希望之門!

　　02、國研新藥賽沃替尼治療MET擴增胃癌曙光初現

　　C-MET 是一種參與細胞存活和增殖的肝細胞生長因子 (HGF) 受體。突變類型包括突變，擴增，融合和重排。據統計，約3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤樣癌中檢測到MET14號外顯子跳躍突變。

　　MET擴增在消化道腫瘤中屬于一個新興的突變靶點，發生率約為0%-5%，但由于我國胃癌患者基數龐大，因此，MET抑制劑在胃癌領域仍然具有廣闊的應用前景。

　　沃利替尼是一種小分子MET抑制劑，具有強效且高選擇性的特點。2021年6月22日，中國國家藥品監督管理局(NMPA)已批準沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)上市用于治療MET外顯子14跳躍突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。這一藥物同時對MET擴增的胃癌顯示出巨大的治療潛力。

　　2021年ASCO報道了一項根據基因型行精準治療的中國真實世界研究，11例MET擴增胃癌患者接受克唑替尼或賽沃替尼治療，3例患者(27%)反應，包括1例CR，2例PR，DCR 45%，中位PFS 2.1個月，中位OS 3.7個月。因此，賽沃替尼對于MET擴增胃癌的臨床治療潛力巨大。

　　好消息是，賽沃替尼治療MET異常胃癌患者的研究正在招募，c-MET擴增患者，以及既往多種治療失敗的患者(有的患者耐藥后會出現c-MET擴增)，在及時檢測到相關突變后均可申請入組。

　　03、胃癌全新NK細胞療法獲得FDA雙重認定

　　CYNK-101 就是由特定類型的免疫細胞 NK 細胞制成，CYNK-101 是一種同種異體、現成的 NK 細胞產品，來源于人胎盤造血干細胞，經過基因修飾以表達高親和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗體來增加NK細胞殺傷活性。

　　臨床前研究表明，加入抗體的新型NK細胞CYNK-101 在體外顯示出針對淋巴瘤細胞的強大殺傷活性。研究人員認為 CYNK-101 通過增強抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 在體內發揮作用，從而提高功效。

　　近期，CYNK-101用于與標準化療、抗HER2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)和PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗，pembrolizumab)聯用，一線治療局部晚期不可切除或轉移性晚期 HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者的新策略有望給這部分患者帶來更長的生存期。

　　2022年1月，FDA授予全新的細胞療法-基因修飾、凍存人胎盤造血干細胞衍生自然殺傷(NK)細胞CYNK-101療法快速通道資格!

　　2022年2月15日，FDA再次為這款NK細胞療法加冕!授予CYNK-101療法孤兒藥資格，與標準化療、抗HER2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)和PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗，pembrolizumab)聯用，一線治療局部晚期不可切除或轉移性晚期 HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者!

　　04、一線治療胃癌!FDA授予Bemarituzumab突破性療法

　　Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體，可以選擇性阻斷FGFR2b介導的生長因子信號。

　　2021年4月20日，FDA授予安進公司研發的Bemarituzumab突破性療法稱號，用于聯合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處癌患者。

　　根據2021年胃腸道腫瘤專題研討會上公開的結果，在意向性治療(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期9.5個月，1年無進展生存率52.5%;而使用安慰劑+mFOLFOX6治療的患者，中位無進展生存期7.4個月，1年無進展生存率33.8%。

　　好消息是，已被FDA批準用于治療攜帶FGFR2基因融合或重排且既往接受過治療的、不可切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者的一款FGFR抑制劑-英菲格拉替尼，目前正在國內開展針對FGFR2陽性的胃癌的臨床研究，想參加的患者可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行評估。

　　05、兩款新型免疫療法納入2022年最新版CSCO胃癌指南

　　免疫治療也是一個很重要的部分，主要分三大塊，一部分是疫苗，一部分是細胞免疫，一部分是免疫檢查點抑制劑，也就是現在我們很多人所聽到的PD-1抗體和PD-L1抗體。

　　細胞免疫治療通過往體內回輸一些具有免疫功能的細胞，來幫助免疫系統的重建，一定程度上會幫助我們的免疫系統去殺腫瘤，但如果腫瘤體積太大，細胞免疫治療起到的治療作用就很有限。國內中科院腫瘤醫院曾做過二期臨床試驗，PD-1抗體、PD-L1抗體目前是非常新的熱點，確實在研究中可以看到很好的結果，但并非適合所有胃癌患者，不能盲目追求。目前，FDA已經批準了兩款PD-1藥物用于不同胃癌的治療。

　　除此之外，還有一些國研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效。

　　2021年11月我國首款自主研發的PD-L1抗體恩沃利單抗獲批用于標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結直腸癌、胃癌及其他實體瘤。這是我國乃至世界首個可皮下注射的PD-L1藥物，可達到30秒快速完成給藥。

　　2022年3月，中國自主研發的創新型PD-1藥物斯魯利單抗(H藥，serplulimab，HLX10)獲批，用于單藥治療經標準治療失敗后、不可切除、轉移性高度微衛星不穩定型(MSI-H)實體瘤，國內第七款獲批上市的PD-1單抗，同時也是首款國產“泛癌種”PD-1，全面開啟了國內不限癌種治療的新時代。好消息是，目前這款療效卓越的藥物，正在招募組織學確認的，未接受過治療的胃癌或胃食管交界癌，且組織學檢查為腺癌。希望嘗試新藥的患者，可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行評估。

　　在2022年最新版的CSCO胃癌指南中，也將對于既往未行PD-1/PD-L1單抗的dMMR/MSI-H患者，二線治療I級推薦是恩沃利單抗治療;II級推薦是帕博利珠單抗治療;同時注釋中增加了斯魯利單抗的推薦。

　　相信上面這些在研藥物給了晚期胃癌患者新的希望，同時也能看出，隨著新型臨床研究如雨傘籃子研究的推進，對檢測提出了更高要求，需要全面了解患者的基因圖譜 ，已經做了檢測的可以致電全球腫瘤醫生網醫學部全面的解讀報告獲得用藥方案及臨床試驗推薦。相信胃癌患者的明天會越來越好。

　　方舟援助計劃

　　“方舟援助計劃”“由全球腫瘤醫生網聯合無癌家園、權威基因檢測機構、國際藥廠、知名腫瘤中心發起的針對癌癥基因突變腫瘤患者的活動。本計劃旨在降低腫瘤患者基因檢測費用，為患者提供上市新藥和未上市新藥免費治療的機會。參加“方舟援助計劃”!為腫瘤患者持續提供抗癌藥物帶來的生存希望!

　　想參加的病友可以將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯系方式，醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系或直接致電全球腫瘤醫生網醫學部評估。