三陰性乳腺癌靶向治療,一部分三陰性乳腺癌也能用HER2靶向藥物了

　　三陰性乳腺癌靶向治療,一部分三陰性乳腺癌也能用HER2靶向藥物了

　　根據世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布的2020年全球癌癥負擔數據，全球的乳腺癌新發病例數量為226.1例，已經超越了肺癌的220.7萬，成為了新發病例數量最多的“頭號癌癥”。但從治療手段上來說，與靶向藥物眾多的肺癌(非小細胞肺癌)相比，乳腺癌的靶向治療手段還是比較匱乏的。

　　這種情況與乳腺癌的分型標準密切相關。乳腺癌的分類，主要依據兩種激素受體(雌激素受體[ER]、孕酮受體[PR]，合稱為激素受體[HR])以及一個靶向治療靶點(HER2)來區分。由于治療的原因，其中一部分激素受體陰性、HER2低表達的患者，即使有一定的HER2表達，也需要使用和三陰性乳腺癌一樣的治療方案。

　　三陰性乳腺癌的治療主要依賴化療以及一部分靶向治療，例如用于治療BRCA1/2突變或同源重組修復缺陷(HRD)患者的PARP抑制劑。但是就在近期，一款靶向HER2靶點的藥物的幾項研究數據，竟然有望改寫這種多年的格局!

　　Enhertu(trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201)是一款以HER2為靶點的抗體-藥物偶聯物，目前已經獲批用于治療HER2陽性的乳腺癌和胃及胃食管結合部腺癌。2022年的NCCN指南更是將這款藥物列為HER2陽性、復發的不可切除的晚期或轉移性乳腺癌二線治療的首選方案。

　　上圖為Enhertu結構示意圖

　　從結構上來說，抗體-藥物偶聯物(ADC)由單克隆抗體、細胞毒性藥物以及兩者之間的連接物共3個部分組成。

　　其中，抗體負責“精準制導”，抵達特定的環境(即部分特殊的與癌細胞相關物質濃度較高的部位)之后連接物斷裂，釋放出作為“武器”的細胞毒性藥物(化療藥物或靶向藥物)，對癌細胞造成有效的殺傷。

　　Enhertu治療HER2低表達乳腺癌

　?、笃贒ESTINY-Breast04試驗共納入了557例乳腺癌患者。這些患者為HER2低表達患者，免疫組化評分為1+或2+，且不存在HER2基因擴增。

　　這些患者此前接受過至少1線、但不超過2線的化療;其中激素受體陽性的患者，至少接受過1線內分泌治療，且屬于內分泌難治性疾病。

　　當前公布的結果分為兩個部分：不論患者激素受體情況如何的一組數據，以及患者激素受體陽性的患者。

　　1、激素受體陽性+陰性

　　在所有激素受體情況的患者當中，接受Enhertu治療的患者，中位無進展生存期為9.9個月，中位總生存期為33.4個月;接受化療的患者，中位無進展生存期為5.1個月，中位總生存期16.8個月。

　　2、激素受體陽性

　　在激素受體陽性(HR陽性)的患者當中，Enhertu治療的患者，中位無進展生存期10.1個月，中位總生存期23.9個月;接受化療的患者，中位無進展生存期5.4個月，中位總生存期17.5個月。

　　這兩組數據已經基本涵蓋了所有HER2低表達的患者，不論激素受體是否陽性。這有兩個重要的意義：一者，一部分三陰性乳腺癌(HER2表達比較低)的患者，可能能夠擺脫“三陰性”帶來的“魔咒”;二者，一部分激素受體陽性的患者，在耐藥之后，很可能也能有靶向治療選擇。

　　Enhertu治療HER2高表達乳腺癌

　　根據既往研究結果，在HER2表達水平較高(ICH3+)的HER2陽性乳腺癌患者中，Enhertu治療的整體緩解率可以達到約60%(Ⅰ期試驗59.5%，Ⅱ期試驗60.9%)，并持續14~20個月以上(Ⅰ期試驗20.7個月，Ⅱ期試驗14.8個月)。

　　DS-8201與T-DM1頭對頭

　　根據DESTINY-Breast03試驗的結果，與T-DM1相比，Enhertu將患者發生疾病進展或死亡的風險降低了足足72%。

　　兩者在緩解率上的差距非常明顯，Enhertu治療的患者整體緩解率為79.7%，T-DM1為34.2%。同為ADC藥物，兩者的緩解率竟然差了一倍有余!

　　無進展生存期方面的差異更明顯。接受Enhertu治療的患者，中位無進展生存期為25.1個月，12個月無進展生存率為76.3%;而接受T-DM1治療的患者，中位無進展生存期為7.2個月，12個月無進展生存率為34.9%。

　　除此以外，接受Enhertu治療的患者，1年生存率為94.1%，T-DM1為85.9%。

　　這也是Enhertu的“成名”之戰，與已經上市很久的ADC“前輩”T-DM1爭奪“同類最佳”(Best in class，BIC)的一項試驗。從結果上來說，Enhertu贏得很漂亮，將ADC“治療更精準、療效更好”的特質更加明顯地發揮了出來。

　　目前，同樣用于HER2這個靶點的ADC藥物非常多，大量的臨床試驗項目正在招募患者。如果大家希望嘗試這類藥物，可以咨詢基因藥物匯了解詳情。

　　而作為抗體-藥物偶聯物，這類藥物還有一個非常巨大的優勢——一旦“平臺”建立起來了，也就是這個藥品的關鍵性結構做出來了，那么后續只要更換靶點，就可以得到一款全新的ADC。比方說，Enhertu就帶動了它后面一大堆同公司研發的“親生弟弟妹妹”們，不遠的未來，很可能有大批針對不同靶點的、效果優異的ADC問世。

　　當然，在“HER2陰性”以及“三陰性”這條賽道里面也有一些新的選擇，比如不久之前剛剛在國內獲批的TROP-2靶點ADC。

　　Trodelvy治療三陰性乳腺癌

　　試驗納入的患者均為既往接受過2線以上系統治療的復發或難治性轉移性三陰性乳腺癌患者。根據ASCO上更新的研究結果，接受戈沙妥珠單抗治療的患者整體緩解率31%;與接受標準化療方案治療的患者相比，戈沙妥珠單抗治療患者的中位無進展生存期(4.8個月 vs 1.7個月)、中位總生存期(11.8個月 vs 6.9個月)以及2年生存率(20.5% vs 5.5%)方面的優勢都非常明顯。

　　在另一項Ⅰ/Ⅱ期試驗當中，戈沙妥珠單抗治療患者的整體緩解率為33.3%，中位總生存期13個月，中位無進展生存期5.6個月。

　　這款藥物為這類疾病帶來的提升是顛覆性的，但是從患者的角度來說喜憂參半：Trodelvy的價格實在是太過昂貴了。Trodelvy在美國的售價大約是2300美元/180 mg左右(約為15400人民幣左右)，一療程超過1萬美元，折合人民幣近10萬。國內定價尚未公開，但是有很大概率也是非常昂貴的。

　　不過呢，Trodelvy這款藥物以及其它同靶點藥物的未來還是非常值得期待的。TROP-2在尿路上皮癌、小細胞肺癌等目前靶向治療比較困難的癌癥當中陽性率都比較高，在非小細胞肺癌中也有一定的檢出率。Trodelvy的問世，帶來的改變是具有突破性的。

　　我們期待這些新藥的未來。