FDA批準首個乳腺癌HER2低表達的靶向藥物Enhertu(DS-8201a、T-DXd、Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki)上市

　　FDA批準首個乳腺癌HER2低表達的靶向藥物Enhertu(DS-8201a、T-DXd、Fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki)上市

　　FDA批準Enhertu用于HER2低表達的乳腺癌

　　"近日，FDA批準了首個針對HER2低表達(HER2-low)乳腺癌的靶向藥物上市，為HER2低表達乳腺癌的精準治療指明了道路。同時，也對病理實驗室報告HER2檢測結果的方式產生了重大影響和變化，HER2將正式從二分法時代(陽性/陰性)邁入三分法時代(陽性/陰性/低表達)。那么，是不是HER2三分法檢測很簡單?"

　　抗HER2治療藥物的出現顯著改善了HER2陽性(占15%，IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+)乳腺癌患者的治療及結局，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、伊尼妥單抗、T-DM1、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、圖卡替尼等。但它們在HER2低表達(占45~55%，IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-)乳腺癌患者中的治療探索均以失敗而告終。

　　直至新型ADC藥物 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu，此前稱為T-DXd或DS-8201a)的問世，打破了只有HER2陽性乳腺癌才能從抗HER2靶向治療中獲益的傳統認知，HER2低表達的精準治療時代來臨。

　　▲ADC藥物Enhertu的作用機制：Enhertu與腫瘤細胞表面的HER2蛋白(淺綠色)結合，然后通過細胞內吞作用進入細胞內，隨后藥物的毒素分子deruxtecan部分(黃色)被釋放并殺死腫瘤細胞

　　DESTINY-Breast04(簡稱DB04)是首個在HER2低表達乳腺癌中進行的III期臨床研究(參加試驗的患者接受過1-2次針對轉移性疾病的化療，激素受體陽性疾病患者必須對內分泌治療無效)，探索Enhertu相比化療的療效和安全性。

　　Enhertu獲批歷程

　　2022年4月27日，基于DB04的研究結果，FDA授予Enhertu突破性療法認定(BTD)，用于治療HER2低表達(IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-)的不可切除或轉移性乳腺癌。

　　▲參考資料1

　　2022年6月5日，ASCO 2022年會上正式公布Enhertu的DB04研究結果(PFS幾乎翻了一倍)，并同步發表在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)。

　　▲參考資料2,3(點擊圖片查看)

　　2022年6月21日，NCCN 乳腺癌2022.V4版指南更新，建議Enhertu用于治療既往至少接受過一種轉移性疾病的化療，以及HR陽性對內分泌治療無效的HER2低表達(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(1類證據)。

　　▲參考資料4

　　2022年7月5日，ASCO 乳腺癌指南(2022)快速更新，建議Enhertu用于治療既往至少接受過一種轉移性疾病的化療，以及HR陽性對內分泌治療無效的HER2低表達(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(強烈推薦)。

　　▲參考資料5

　　2022年8月5日，FDA正式批準 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)用于治療既往接受過化療的不可切除或轉移性、或完成輔助化療期間或六個月內出現疾病復發的HER2低表達(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-)乳腺癌成年患者。

　　▲參考資料6

　　至此，Enhertu成為了全球首個被各大權威機構和指南推薦用于治療HER2低表達乳腺癌的HER2靶向藥物。通過現有HER2檢測方法確定為HER2低表達乳腺癌患者將有機會接受Enhertu的治療，抗HER2的靶向治療獲益人群從15%(HER2陽性)進一步擴大至60~70%(HER2陽性+低表達)。

　　▲乳腺癌中HER2表達的分布情況

　　什么是HER2低表達乳腺癌

　　HER2低表達乳腺癌(HER2-low BC)被定義為乳腺癌細胞表面含有較低水平的HER2蛋白。HER2低表達乳腺癌約占所有乳腺癌的45%~55%。病理實驗室中一種稱為IHC(免疫組織化學)的檢測方法可以用于確定組織活檢中是否存在低水平的HER2。

　　在HER2陽性乳腺癌和其他過度產生HER2蛋白的癌癥中，腫瘤細胞上過量的HER2蛋白會驅動癌癥的生長。HER2蛋白在HER2低表達腫瘤中的作用尚不清楚。傳統上，HER2低表達腫瘤被歸類為HER2陰性，因為現有的抗HER2靶向藥物對治療它們無效。因此，到目前為止，HER2低表達癌癥一直被當作HER2陰性來治療。這時候病理實踐中的HER2檢測分析仍是二分法，即HER2陽性和HER2陰性，臨床和病理醫生更加關注HER2 IHC3+或2+，而不怎么關心IHC 0和1+。

　　▲HER2的二分法時代

　　HER2二分法時代將邁入三分法時代

　　隨著全球首個針對HER2低表達乳腺癌的HER2靶向藥物Enhertu獲批上市，HER2檢測的二分法時代將邁入三分法時代。臨床病理實驗室報告在原有HER-2陰性定義的基礎上，應將HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- 的患者定義為HER2低表達，而IHC結果為0定義為HER-2陰性。

　　▲HER2的三分法時代

　　不過，最近的一項研究發現，在使用IHC方法區分HER2低表達和陰性乳腺癌時，病理學家的意見并不總是一致的。美國病理家學會(CAP)對來自世界各地1,391-1,452個實驗室的數據調研顯示，使用當前標準HER2檢測對IHC 0 和 1+ 病例的一致性評價很差，僅為26%，明顯低于IHC 2+和3+之間的58%一致性(IHC 2+和3+的58%一致性對臨床影響不大，因為2+病例還需要ISH檢測進一步確認)，同時，IHC 0 和 1+ 病例沒有進一步判斷驗證的過程，因此，在現實世界中這種不準確性可能導致很多患者被錯誤分配接受Enhertu的治療。HER2三分法時代并沒有想象的那么簡單，想要實現HER2低表達的精準檢測，需要對檢測樣本、檢測流程、檢測方法和cut-off值等提出較高的要求。

　　▲HER2低表達檢測可以準確區分IHC 0和1+?

　　目前，研究人員正在開發新的檢測方法以檢測HER2低表達：HER2表達的定量檢測對ERBB2未擴增乳腺癌進行亞分類，研究人員確定了乳腺癌中未擴增HER2檢測的最佳動態范圍，然后重新設計一種檢測方法以提高檢測的分辨率，從而對未擴增病例中的HER2表達進行分層。但這些檢測目前尚未準備好用于臨床實踐。期待未來有更精準的HER2低表達檢測方法或規范標準發布，精準輔助HER2低表達人群的治療和獲益。

　　▲HER2低表達檢測的新方法

　　綜合而言，新型ADC藥物Enhertu開啟了HER2低表達乳腺癌的精準治療時代，這意味著60~70%的乳腺癌患者將從抗HER2的靶向治療中獲益。同時，這也意味著HER2的檢測模式需要從二分法時代邁入三分法時代：HER2陽性、HER2低表達和HER2陰性。此外，雖然目前試驗的重點是乳腺癌患者，但這一結果可能對未來治療HER2低表達的其他類型癌癥患者產生影響。

　　參考資料：

　　1.https://www.astrazeneca-us.com/content/az-us/media/press-releases/2022/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-granted-breakthrough-therapy-designation-in-the-us-for-patients-with-her2-low-linkstatic-breast-cancer-04272022.html

　　2.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or linkstatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. Presented at ASCO 2022; June 3-7, 2022. Abstract LBA3.

　　3.Modi Shanu,Jacot William,Yamashita Toshinari et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.[J] .N Engl J Med, 2022, undefined: undefined.

　　4.NCCN Guideline Breast Cancer 2022.V4

　　5.https://www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer#/9781

　　6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer

　　7.Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, Penault-Llorca F, Viale G, Andrè F, Curigliano G. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.

　　8.Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, Brock J, Fadare O, Hanley K, Harigopal M, Jorns JM, Kuba MG, Ly A, Podoll M, Rabe K, Sanders MA, Singh K, Snir OL, Soong TR, Wei S, Wen H, Wong S, Yoon E, Pusztai L, Reisenbichler E, Rimm DL. Examination of Low ERBB2 Protein expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):1-4.

　　9.Moutafi, M., Robbins, C.J., Yaghoobi, V. et al. Quantitative measurement of HER2 expression to subclassify ERBB2 unamplified breast cancer. Lab Invest (2022).

內容來源:基因Talks