結直腸癌KRAS G12C突變靶向藥Adagrasib(MRTX849)疾病控制率高達100%

　　結直腸癌KRAS G12C突變靶向藥Adagrasib(MRTX849)疾病控制率高達100%

　　在一項臨床實驗中，所有的患者腫瘤控制穩定或顯著縮小，結直腸癌患者迎來一款重磅新藥，更值得一提的是，國內已有患者接受治療。這是腸癌患者全新的選擇和希望!

　　在結直腸癌中，大概有30~40%的患者會出現KRAS突變，這個臭名昭著的靶點從最初發現至今已長達40年，被認為是一種“不可摧毀的”蛋白質，這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合并損害其功能。當結直腸癌患者存在這種突變的時候，使用EGFR抑制劑會產生抗藥性，臨床治療非常困難，預后極差。

　　近兩年，研究人員已經探索了幾種 KRAS 抑制劑在結直腸癌中的治療潛力，其中一款KRAS抑制劑Adagrasib(MRTX849，阿達格拉西布)給結直腸癌患者帶來了曙光。

　　疾病控制率100%!結直腸癌患者迎來重磅新藥

　　近期，Mirati Therapeutics公司公布了Adagrasib單藥，或與EGFR抑制劑cetuximab聯用，治療攜帶KRAS G12C基因突變的晚期經治結直腸癌患者的最新臨床試驗結果，引起了巨大轟動。這項結果也將于2022年9月12日的歐洲腫瘤學會年會上報告。

　　在這項大名鼎鼎代號為KRYSTAL-1 的 1/2 期試驗 (NCT03785249)中， 44名患者接受了單藥adagrasib治療，32 名患者接受了Adagrasib聯合全劑量西妥昔單抗治療。

　　結果顯示：

　　在43名單獨使用adagrasib治療的可評估患者中，客觀緩解率(ORR)為19%(8/43)，疾病控制率(DCR)為86%(37/43)。

　　在28名adagrasib+西妥昔單抗治療的可評估患者中，客觀緩解率(ORR)為 46%(13/28)，疾病控制率(DCR)高達100%(28/28)。

　　研究人員說，晚期結直腸癌患者的預后一直很差，對治療的反應率約為 1-2%，中位 無進展生存期僅為2 個月左右，而攜帶KRAS G12C突變的 結直腸癌患者的預后往往更差。

　　Adagrasib(MRTX849，阿達格拉西布)為KRAS G12C突變的結直腸癌患者帶來了救贖。

　　比如這位幸運的患者，晚期結直腸癌全身轉移，肝臟、腹膜、卵巢、淋巴結都是腫瘤...基因檢測顯示存在KRASG12C突變，接受MRTX849(Adagrasib，阿達格拉西布，)治療后，僅兩個周期就達到了部分緩解，腫瘤縮小了37%;接受3周期的治療后，病灶縮小47%，將近一半!并且臨床癥狀得到了明顯的改善，轉移到肚臍的瑪麗·約瑟夫結節也明顯的縮小了。

　　截至文獻發表的時候，患者仍在接受MRTX849的治療。

　　KRAS突變與結直腸癌

　　RAS基因家族(NRAS，HRAS和KRAS)突變引起的癌癥占所有人類癌癥的近四分之一，每年在全球造成100萬人死亡。其中KRAS是最常見的致癌基因(所有RAS突變的85%)，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中(大多為非小細胞肺癌)。

　　近年來，研究人員發現，KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約占所有KRAS突變的44%，其中非小細胞肺癌腺癌中最常見，占14%，其次是大腸腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超過100000人確診為KRAS G12C突變。

　　Adagrasib(阿達格拉西布，MRTX849)是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。通過在非活性狀態下與KRAS G12C不可逆轉地選擇性結合，阻止其發送細胞生長信號并導致癌細胞死亡。adagrasib 的臨床前研究已經顯示出了強大的抗癌活性：

　　強效：在多種 KRAS G12C癌癥動物模型中表現出跨膜效力

　　半衰期長：唯一一種半衰期約為 24 小時的KRAS G12C抑制劑

　　高選擇性：對KRAS G12C突變型的選擇性比野生型 KRAS 和其他蛋白質的選擇性高 1,000 倍以上

　　治療指數寬：臨床前研究證實安全性和耐受性很高

　　更值得振奮的是，2021年6月1日，中國再鼎醫藥與Adagrasib的美國研發公司Mirati Therapeutics達成合作協議，獲得在中國開發和獨家商業化Adagrasib的權利，這意味著，這款美國的抗癌“特藥”將同步在中國開啟臨床試驗，加快在中國的上市步伐，中國KRAS患者終于等到了希望!更值得一提的是，已經有病友成功入組接受治療。

　　注：做了基因檢測的病友可以拿出報告看看一旦存在KRAS突變，可以馬上聯系全球腫瘤醫生網醫學部看看是否有機會接受國內新藥治療，看不懂的病友也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀報告。

　　KRAS患者迎來春天!眾多新藥在路上

　　AMG510是第一個針對KRAS基因突變而批準的靶向藥，打開了歷史性的缺口，給KRAS突變的患者帶來救贖!

　　Adagrasib(MRTX849)后來居上，帶來了更加卓越的臨床數據!

　　除了上述的藥物，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)，禮來(Lilly)，諾華(Novartis)等多家國際制藥巨頭也在開發直接靶向KRAS或者KRAS信號通路靶點的創新療法。讓我們拭目以待，期待更多新藥早日上市，造福大眾!

　　參考資料：

　　https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-presents-late-breaking-adagrasib-monotherapy-and-combination-results-in-advanced-colorectal-cancer-301619630.html