結直腸癌治療新方案,KRAS G12C抑制劑索托拉西布治療疾病控制率達100%

　　結直腸癌治療新方案,KRAS G12C抑制劑索托拉西布治療疾病控制率達100%

　　結直腸癌，也被稱為大腸癌，包括了結腸癌與直腸癌。根據2021年公布的統計數據，結直腸癌的全年新發病例數量以及死亡病例數量，分別居于所有惡性腫瘤的第3和第2位，是一類非常常見的惡性腫瘤。

　　如果計算預后(死亡數/新發數)，整體來說，結直腸癌患者的預后水平與所有惡性腫瘤相比算比較樂觀的，其中結腸癌患者預后稍好于直腸癌患者。但若只看晚期結直腸癌患者的預后，5年生存率只有10%左右，如果轉移部位到達肝、肺、腦等，患者預后更差。

　　晚期結直腸癌該如何治療呢?這一次，基因藥物匯帶大家一起關注一款新藥的新方案。在本年度的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，阿達格拉西布(MRTX849)與西妥昔單抗的聯合方案，在部分類型的晚期結直腸癌患者當中取得了100%的疾病控制率!

　　疾病控制率100%,緩解持續7.6個月

　　根據研究者更新的數據，在攜帶KRAS G12C突變的晚期結直腸癌患者當中，阿達格拉西布(Adagrasib，MRTX849)與西妥昔單抗(Cetuximab)的聯合方案取得了令人鼓舞的良好療效。

　　至半數患者完成17.5個月的隨訪之后，聯合方案的整體緩解率為46%，疾病控制率達到100%。方案的中位緩解持續時間為7.6個月;半數能夠緩解的患者，僅需1.4個月就可以達到臨床緩解。

　　患者的中位無進展生存期為6.9個月;其中60%的患者能夠無進展生存6個月，24%的患者無進展生存超過1年。中位總生存期為13.4個月，6個月和12個月的生存率分別為84%和61%。

　　受試的患者均已經接受過系統治療，其中9%的患者接受過1種既往治療，25%的患者接受過2種既往治療，34%的患者接受過3種既往治療，31%的患者接受過4種既往治療。

　　KRAS:新藥新方案,療效更新

　　KRAS是結直腸癌中陽性率最高的突變類型，可以達到32%~40%。但針對這一靶點，臨床上長期缺乏精準醫療方案，患者預后較差。

　　為結直腸癌奠定了靶向治療基礎的是EGFR抑制劑，尤其是其中的帕尼單抗(2005年獲批)以及西妥昔單抗(2006年獲批)。但許多研究已經證實，KRAS突變的存在，可能導致包括EGFR抑制劑等在內的其它藥物療效降低，是很多已經獲批的EGFR抑制劑藥物的禁忌癥。

　　在非KRAS突變的患者中，帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優于單獨的FOLFOX4化療方案(中位無進展生存期：9.6個月 vs 8.0個月)，在非RAS突變的患者中也有相似的獲益(中位無進展生存期：10.1個月 vs 7.9個月);但在KRAS突變的患者中，帕尼單抗聯合方案治療的患者生存期反而更短(中位無進展生存期：7.3個月 vs 8.8個月)。

　　去年的時候，兩款KRAS抑制劑震撼上市，先后獲批了非小細胞肺癌的適應癥，讓結直腸癌的患者也看到了希望。而就在不久前，另一種新的藥物組合，為這部分癌癥的治療開創了全新的思路。

　　1、索托拉西布:控制率76.2%

　　索托拉西布(Sotorasib，AMG510)是首款抵達臨床階段的KRAS G12C抑制劑。根據已經發布于2020年ESMO大會亞洲分會上的數據，索托拉西布在多種消化系統腫瘤的治療中展現出了良好的安全性與初步療效。

　?、衿诘腃odeBreaK 100試驗結果顯示，索托拉西布治療42例KRAS G12C突變型結直腸癌(大腸癌)患者，緩解率7.1%，疾病控制率達到了76.2%。絕大多數患者對于治療的耐受性良好，并未發現劑量限制性毒性、嚴重或致命的不良事件以及會導致治療中斷的不良事件。

　　2、阿達格拉西布:控制率94%

　　至中位隨訪20.1個月，阿達格拉西布治療KRAS G12C突變結直腸癌患者的整體緩解率為19%，疾病控制率86%。

　　單藥方案的中位緩解持續時間為4.3個月;半數能夠緩解的患者，需1.5個月可以達到臨床緩解。中位無進展生存期為5.6個月，6個月和12個月無進展生存率分別為47%和15%;中位總生存期為19.8個月，6個月和12個月生存率分別為93%和69%。

　　3、KRAS+EGFR:緩解率幾乎翻倍

　　使用KRAS抑制劑是一個不錯的思路，但在結直腸癌的治療當中，光憑借KRAS抑制劑的“力量”似乎還不足夠。使用KRAS抑制劑阿達格拉西布聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗，雙靶向方案治療KRAS突變結直腸癌的臨床試驗當中，聯合方案的緩解率幾乎達到了單藥方案的兩倍!

　　當然，另一項值得關注的指標是方案的安全性。只有安全性與耐受性良好的方案，才能為患者帶來更持久的獲益。聯合方案治療的患者當中，9%的患者出現了3級的治療相關不良反應，7%的患者出現了4級的治療相關不良反應。16%的患者因治療相關不良反應而停用了西妥昔單抗，但沒有患者因不良反應停用阿達格拉西布;不過阿達格拉西布的劑量調整是非常常見的，31%和44%的患者曾經因不良反應而降低劑量或暫停阿達格拉西布治療。

　　目前，部分抗KRAS G12C藥物方案的臨床試驗正在招募結直腸癌患者，大家可以好好把握嘗試新藥的機會。如果存在KRAS G12C突變，或有其它突變類型、希望了解相關的臨床試驗項目，可以咨詢基因藥物匯醫學部獲取幫助，提交患者病歷資料，接受初步評估。