耐藥突變MET治療的思路是聯合用藥,5個案例了解新進展

　　耐藥突變MET治療的思路是聯合用藥,5個案例了解新進展

　　MET，酪氨酸激酶受體編碼基因，40年前被首次鑒定為原癌基因，算是癌癥驅動基因當中比較年輕的“80后”。這種基因以及表達產物的異常，經常見于EGFR抑制劑耐藥的患者，也會作為驅動基因突變出現在少部分患者的檢測報告上。

　　就既往的診療經驗來說，存在這類基因相關的突變、擴增或蛋白質過表達等異常的患者，接受EGFR抑制劑、化療、免疫治療的療效都不太理想。MET抑制劑的問世，以及一些基于MET抑制劑而組成的聯合用藥方案，為這部分患者帶來了新的希望。

　　讓我們從幾個案例，簡單了解一下MET異常的非小細胞肺癌治療方案的新進展。

　　EGFR耐藥患者嘗試的方案:吉非替尼+克唑替尼

　　一位49歲患者，女性，2013年6月確診Ⅳ期非小細胞肺癌(T4N3M1b)，經檢測存在EGFR外顯子19缺失(ex19del)突變。這是一種對于EGFR抑制劑敏感的突變類型，因此患者首先接受了厄洛替尼治療。

　　治療僅1個月后，患者出現右肺下葉和鎖骨上淋巴結進展，因此更換方案為順鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗，治療6個周期達到部分緩解，然后接受了5個周期的培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療。

　　2014年5月患者再次進展，且出現了呼吸困難、頸部腫脹、上肢水腫及吞咽困難等嚴重癥狀，血氧飽和度跌至70%~85%?；顧z顯示患者存在MET過表達(IHC 3+)，二代測序(NGS)結果提示EGFR E746_A750del突變?；颊呓邮芰思翘婺?克唑替尼方案治療。

　　當時，克唑替尼已經獲批用于ALK陽性的非小細胞肺癌。但這是一款ALK/ROS1/MET多靶點抑制劑，用于MET異?；颊邥r也有一定的療效，在MET抑制劑獲批前經常作為各類MET異常非小細胞肺癌的治療選擇。

　　治療僅第5天，患者的呼吸困難等癥狀就有了明顯的好轉，血氧飽和度提高到了85%~95%;治療16天后，CT圖像顯示患者的目標病灶幾乎完全消失!

　　91歲高齡患者嘗試的方案:克唑替尼

　　一位91歲患者，男性，2020年10月確診T3N2M0期肺腺癌。組織活檢的結果并不理想，多類常見的驅動基因突變，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、ERBB2(HER2)、PIK3CA和MET ex14跳躍突變在內，均為陰性?；颊邔⒔M織標本送至美國Foundation進行檢測，又在國內完成了液體活檢，最終在組織活檢中發現了MET Y1003S突變(液體活檢中此項目為陰性)。

　　患者于2020年12月開始接受克唑替尼治療，取得了非常明顯的緩解。

　　拒絕化療的患者嘗試的方案:賽沃替尼

　　一位61歲患者，女性，確診Ⅳ期(cT4NxM1)低分化肺腺癌。由于患者明確拒絕接受化療、要求尋找靶向治療方案，因此接受了二代測序分析(NGS)。

　　檢測結果顯示，患者存在一種新的MET外顯子14 c.3004_3028+3del突變，以及MET擴增。又經FISH檢測復核了MET擴增與突變的存在。

　　經過分析，患者接受了賽沃替尼治療。2個月后，患者的各種癥狀有了明顯的改善，CT顯示肺部和腦部的病灶明顯縮小，達到了部分緩解的標準。

　　另一位EGFR耐藥患者:奧希替尼+沃利替尼/克唑替尼

　　一位73歲患者，女性，最初確診為Ⅱb期低分化型腺癌，復發時基因檢測結果與最初確診時一致，為EGFR L858R突變，且不存在T790M耐藥突變。

　　患者接受了厄洛替尼治療，臨床緩解持續約12.5個月，后進展。經檢測，患者存在MET擴增與MET 14外顯子跳躍突變，仍然不存在EGFR T790M耐藥突變、且L858R突變仍為陽性。

　　也就是說，這一次導致了患者耐藥且疾病進展的“元兇”，是MET的異常。

　　患者首先嘗試了奧希替尼+沃利替尼的方案，但因無法耐受副作用而停用沃利替尼，改為奧希替尼單藥;由于疾病進展，患者再次更換為克唑替尼方案，同樣療效不理想，僅1.9個月后疾病再次進展。

　　這一次，醫生將方案更改為奧希替尼(80 mg，qd)與克唑替尼(250 mg，bid)的組合方案?；颊吣褪苄粤己?，沒有出現嚴重的副作用，隨訪2.3個月、4.6個月及7.7個月的影像學檢查結果顯示，患者的疾病控制比較穩定。

　　奧希替尼耐藥患者嘗試的方案:奧希替尼+克唑替尼

　　一位51歲患者，男性，確診為Ⅳ期肺腺癌。在接受奧希替尼治療耐藥后，基因檢測結果顯示為EGFR外顯子19缺失突變、T790M突變，伴隨MET擴增。

　　由于患者T790M突變和MET擴增共存，因此醫生考慮為患者選擇聯合用藥的方案，參與到了臨床試驗當中。使用克唑替尼(250 mg，bid)以及奧希替尼(80 mg，qd)的方案治療，患者在42天復查時實現了部分緩解，肺部病灶縮小了46.5%，咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善。

　　攜帶MET擴增,對于奧希替尼的療效真的有影響嗎

　　看到克唑替尼與奧希替尼聯合方案的療效，自然也會有人發出疑問：這種療效上的優勢，究竟是來自于克唑替尼的幫助，還是奧希替尼自身“努力”的結果?

　　研究者們詳細分析了MET擴增對于奧希替尼治療的影響。結果顯示，發生了MET擴增的患者與沒有MET異常的患者相比，中位無進展生存期更短(3.5個月 vs 9.9個月)，中位總生存期也更短(15.6個月 vs 30.7個月)。

　　簡單來說就是，存在MET擴增的患者，生存期縮短了將近一半。

　　MET異常的3種類型,有什么區別

　　1980年，人類首次將酪氨酸激酶受體編碼基因(MET)鑒定為原癌基因。此后的二十余年里，人們逐漸確定了MET發生惡性突變可能導致的原發腫瘤，包括肺癌、腎癌、胃癌、食道癌、髓母細胞瘤、結腸癌等，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細胞肺癌繼發MET擴增等突變類型的原理等。

　　在癌癥中，因MET突變導致的c-MET異常激活會促進血管生成、并且促進癌癥擴散至其它器官組織，也就是說，更容易發生轉移。

　　作為一種原癌基因，MET異常在所有非小細胞肺癌中約占2%~4%。同時這類異常也可能導致EGFR抑制劑耐藥，約10%~20%的EGFR抑制劑耐藥表現為MET擴增突變，對第三代EGFR抑制劑(比如奧希替尼)耐藥的患者中MET異常的比例更是高達25%;約10%的ALK抑制劑耐藥也會表現為MET擴增。

　　經常被我們混稱的MET和c-MET，如果嚴格來說，其實是編碼基因(MET)和其合成的蛋白質(c-MET)的關系。因此，針對這對基因與蛋白質的異常，根據類型的不同，使用的檢測手段也不同。

　　從亞型上來說，與MET基因以及c-MET蛋白質相關的異常，主要包括三類：

　　1、MET外顯子14跳躍突變

　　MET外顯子14(ex14)跳躍突變在MET相關的異常當中最常見，也是目前為止藥物研究最多的亞型之一。

　　既往的臨床實踐當中，醫生經常采用多靶點的靶向治療藥物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制劑)來治療，部分情況下也會考慮其它靶向治療藥物或化療藥物、免疫檢查點抑制劑等。

　　既往發布于世界肺癌大會(WCLC)上的統計結果當中，MET ex14跳躍突變的患者，一線或二線接受克唑替尼治療的整體緩解率為21%，疾病控制率54.2%，中位停藥時間2.2個月;接受鉑類化療，整體緩解率9%，疾病控制率73%，中位停藥時間2.8個月;接受免疫治療，整體緩解率7%，疾病控制率50%，中位治療終止時間2.4個月。

　　將所有線的全身治療方案計算在內，發生了MET ex14跳躍突變的患者，接受治療后的中位總生存期為14.6個月。

　　2、MET擴增

　　MET擴增很少單獨存在，大部分都與其它基因突變同時存在，也就是以“共突變”的形式存在。且隨著MET擴增倍數的增加，常見的共突變類型也有一定的差別。

　　舉例來說，低倍MET擴增經常與KRAS突變共存，高倍MET擴增可能與TP53突變共存。但MET擴增的倍數越高，排他性也就越高，例如高倍MET擴增與EGFR突變共存的可能性比較低。

　　MET擴增是不斷變化的，接受治療后轉陰的概率很高，患者接受靶向治療的期望時間與MET ex14跳躍突變的亞型相比可能更短。

　　MET擴增的倍數與免疫治療的療效可能有一定的關聯，但目前尚缺乏可靠證據。我們會繼續搜集相關的研究數據用以分析。

　　MET擴增也是EGFR抑制劑、尤其是第三代EGFR抑制劑耐藥的重要原因之一。在一線奧希替尼耐藥的患者當中，MET擴增這種耐藥類型的占比約為15%~30%，十分常見。

　　3、c-MET過表達

　　c-MET是一類蛋白質，為MET基因表達的產物，與基因層面的異常不同，蛋白質層面的異常主要依靠免疫組化(IHC)、FISH等手段來發現。

　　臨床上重要的MET抑制劑有哪些

　　MET抑制劑的問世，有力地扭轉了MET異?；颊叩闹委熇Ь?。

　　2020年至2021年初，特泊替尼和卡馬替尼兩款MET抑制劑先后獲批上市。這兩款藥物治療MET陽性患者的響應率遠超現有的其它藥物。其中特泊替尼治療MET外顯子14(ex14)跳躍突變的非小細胞肺癌患者，一線治療的整體緩解率為54.0%，中位總生存期為17.6個月。二線及以上治療的整體緩解率為44.2%，疾病控制率為75.4%;患者的中位緩解持續時間為11.1個月，中位總生存期為19.9個月。

　　今年6月獲批的我國首款MET抑制劑沃利替尼(賽沃替尼)，治療MET外顯子14跳躍突變患者，整體緩解率為49.2%，疾病控制率達到了93.4%，中位緩解持續時間9.6個月。同樣由我國自主研發的伯瑞替尼，在Ⅰ期臨床試驗中的整體緩解率也達到了30.5%。

　　聯合用藥方案同樣有出色的潛力。一項奧希替尼聯合沃利替尼治療奧希替尼耐藥后發生MET擴增的患者臨床試驗當中，患者的整體緩解率為41%;

　　另一項使用奧希替尼聯合特泊替尼治療一線奧希替尼耐藥后，同時存在EGFR突變與MET擴增的患者的臨床試驗當中，患者的整體緩解率可以達到56.5%(經二代測序確診MET擴增的患者)。

　　小匯有話說

　　MET這個靶點的新藥很多，包括部分已經上市的藥物在內，很多新藥都在進行臨床試驗。限于篇幅，在這里我們就不詳細列舉了，符合下面幾種情況之一的患者，都應當關注正在招募的臨床試驗項目：

　　●MET擴增患者，包括初治的患者、已經接受過前線化療等治療的患者，以及接受前線EGFR抑制劑耐藥后出現了MET擴增的患者;

　　●MET外顯子14跳躍突變的患者，已經接受過前線化療等治療;

　　●c-MET過表達的患者，最好是剛確診、尚未接受過治療的患者。

　　符合以上情況的患者，或者希望了解自己是否符合上述標準的患者，都可以咨詢基因藥物匯醫學部獲得幫助，在醫學顧問指導下匹配或申請臨床試驗項目。