KRAS抑制劑索托拉西布(AMG510)聯合SHP2抑制劑BBP-398的用藥方案獲FDA快速通道指定,多項同類臨床試驗招募正在進行中

　　KRAS抑制劑索托拉西布(AMG510)聯合SHP2抑制劑BBP-398的用藥方案獲FDA快速通道指定,多項同類臨床試驗招募正在進行中

　　從首款KRAS G12C抑制劑索托拉西布(AMG-510，Sotorasib)上市至今已經過去了一年多的時間，這個靶點的熱度仍然很高，新藥研發不斷，其中部分藥物的療效完全不輸索托拉西布。

　　聯合用藥是靶向治療提升療效、拓展適應癥的重要思路。近期一項KRAS抑制劑的聯合用藥方案獲得了FDA的快速通道指定，KRAS抑制劑的“伴侶”也要來了!

　　Sotorasib/BBP-398組合進入快速通道

　　2022年10月11日，FDA授予索托拉西布與BBP-398的聯合用藥方案快速通道指定，用于治療KRAS G12C突變的轉移性非小細胞肺癌經治患者。其中，BBP-398是一款SHP2抑制劑。

　　就目前的療效數據來看，索托拉西布是一個KRAS突變腫瘤治療史上的里程碑，療效很不錯，但是仍然還不夠。參與新方案研究的Rohit Joshi醫學博士表示，必須為患有KRAS突變的難治的癌癥患者提供更好的治療選擇。

　　根據既往的研究，作為單一用藥方案時，SHP2抑制劑BBP-398已經能夠展現出對于RTK/KRAS驅動的腫瘤的治療效果。同時，這款藥物與索托拉西布和奧希替尼等藥物均具有協同效果，能夠共同抑制體內癌癥的生長。

　　目前，根據BridgeBio公司發布的公告，首位受試患者已經接受了給藥。

　　抗癌"萬金油"SHP2,一個靶標就有靶向+免疫雙重效果

　　SHP2是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，由PTPN11基因編碼合成，包含兩個SH2結構，以及一個PTP翠花結構域。這種蛋白質會參與調控細胞因子、生長因子和激素相關的細胞轉導途徑。

　　換句話說，它會參與細胞的正常生理過程，也會參與細胞與免疫細胞之間的“互動”，具備一定的免疫調控效果。

　　在PTP家族當中，SHP2是唯一一種可能導致癌癥的蛋白質。這種蛋白質的異常，例如突變或異常高表達，會導致多種類型的癌癥，包括白血病、肺腺癌、結腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤等等。

　　那么這個靶標的作用效果具體是什么呢?

　　SHP2會使RAS脫磷酸化，增強其與效應蛋白RAF的結合，從何激活下游的MEK/ERK信號通路。換句話說，當SHP2過表達的時候，RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路會因為其與SHP2的協同作用，同樣地發生異常的激活。對于細胞來說，這種異常激活和KRAS突變時導致的異常激活，結果都是相似的——會導致細胞的異常增殖，最終發生癌變。

　　除此以外，SHP2還參與PD-1/PD-L1相關的一些功能，抑制這個靶點同樣可以對抗甚至破除癌細胞對T淋巴細胞的免疫抑制。

　　因此，抑制SHP2這個靶標，對于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1異常的癌癥，具有一定的治療作用。由于RTK位于RAS通路的上游，因此基于相似的原理，抑制SHP2同樣可以對RTK(NTRK)異常的癌癥起到一定的治療效果。

　　部分這一靶點的藥物的臨床前研究結果表明，SHP2抑制劑與EGFR抑制劑、KRAS抑制劑、FAK抑制劑、CDK4/6抑制劑以及PD-1/PD-L1抑制劑都有一定的協同效果。非常的“萬金油”!

　　一個靶標就有靶向+免疫的雙重效果!這類靶向藥確實不愧為抗癌藥物當中的一個新的“萬金油”。

　　多項同類臨床試驗正在進行,患者可重點關注

　　SHP2抑制劑的潛力如此出色而獨特，且靶點很“新”，從近兩年才開始逐漸有項目推進，暫時還沒有任何一款SHP2抑制劑或者SHP2別構抑制劑上市，自然也成為了新藥研發的重點之一。

　　早期我們曾經推動過SHP2別構抑制劑的臨床試驗招募，并提到很多藥企都在推進同靶點藥物的研發。輝瑞、諾華、賽諾菲、Relay Therapeutics聯手羅氏子公司基因泰克，國內的北京諾誠健華、加科思、凌達生物，國內外聯合的BridgeBio子公司Navire Pharma與聯拓生物——這些出名的大公司、大藥企，都在研發這一靶點的藥物。

　　這些新藥有的以單一用藥的方案進行臨床試驗，也有的和此次新聞當中的BBP-398一樣，與KRAS抑制劑等其它靶向藥物組成聯合用藥方案進行試驗。就連索托拉西布，在進行臨床試驗的時候也沒有那么“專一”，僅CodeBreak 101試驗當中就包含了索托拉西布+RMC-4630(SHP2抑制劑)、索托拉西布+TNO155(SHP2抑制劑)多個組合。

　　部分尚未上市的KRAS抑制劑新藥也有作為“伴侶”的在研SHP抑制劑新藥，如KRAS抑制劑JAB-21822與SHP2抑制劑JAB-3312，治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌的臨床試驗就正在進行，初治、經治患者均可考慮，有需要的患者可以咨詢基因藥物匯了解試驗詳情。

　　其中JAB-21822治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌的療效是非常出色的。此前2022年ASCO年會上，研究者公布了JAB-21822治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床數據，整體緩解率為56.3%，疾病控制率更是高達90.6%。在400 mg/d及800 mg/d劑量組中，患者的整體緩解率更是達到了66.7%，疾病控制率100%。

　　而SHP2抑制劑JAB-3312本身也是非常有潛力的，曾經在食管癌適應癥上獲得FDA授予的孤兒藥資格。

　　我們衷心希望這些新藥、新方案能夠為KRAS突變的非小細胞肺癌、以及更多實體瘤患者帶來新的緩解，也希望大家能夠把握好機會，得到有效的治療。