克唑替尼耐藥后吃什么靶向藥,2種思路、4款新藥,助力患者超長期生存

　　克唑替尼耐藥后吃什么靶向藥,2種思路、4款新藥,助力患者超長期生存

　　在發病年齡相對較小(更接近中年而非老年)、基本不吸煙(無吸煙史或僅有輕度吸煙史)的肺腺癌患者當中，有一種比較特殊的分子分型，ROS1重排陽性。

　　ROS1和ALK的結構很像，一線治療也都可以選擇克唑替尼方案。但兩個靶點當中后者的藥物研發已經非常充分，第三代靶向藥物已經上市、第四代藥物也已經在進行臨床試驗;前者的治療方案卻仍然匱乏，患者在耐藥之后，有可能從二線治療開始就必須考慮化療。

　　對于ROS1陽性的非小細胞肺癌患者來說，克唑替尼耐藥之后，有沒有什么新的、療效比較好的方案呢?這一次，我們帶大家一起了解4款能夠用于不同類型的克唑替尼耐藥患者的新藥。

　　耐藥機制:腦轉移,耐藥突變

　　從原理上分析，ROS1陽性非小細胞肺癌患者使用克唑替尼耐藥的機制分為兩類。

　　其中一類是靶點基因突變，包括突變和擴增。對于ROS1，最常見的是G2032R耐藥突變，占到了約80%，其次常見的原因為旁路信號激活。

　　除此以外，還有一部分針對克唑替尼耐藥患者的臨床統計結果認為，腦轉移也是克唑替尼耐藥常見的發展方向之一。事實上，肺癌本身就是一個極易發生腦轉移的癌種，顯著高于乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎癌等。中國肺癌腦轉移診治專家共識中指出，約20%~65%的肺癌患者在疾病的進展過程中會發生腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型。

　　克唑替尼本身是沒有很好的入腦活性的，對于腦轉移病灶的治療能力有限。因此針對肺癌的這一特點，克唑替尼耐藥后的治療方案應在有效抑制各類常見耐藥突變的同時兼顧入腦能力，即藥物穿過血腦屏障的能力。

　　如果發生了腦轉移但是沒有耐藥突變

　　一項針對579例Ⅳ期非小細胞肺癌患者的統計結果中指出，47%的ROS1陽性患者，以及33%的ALK陽性患者，首個、也是唯一一個發生進展的部位，就是腦?；贏LK陽性患者的研究也提出，接受克唑替尼治療，46%~72%首先發生顱內進展，且其中80%的案例，腦是唯一的進展部位。

　　在輝瑞公布的試驗結果回顧性分析當中，克唑替尼用于基線存在腦轉移的患者的顱內病灶緩解率，僅為18%，遠遠低于其他部位轉移的患者;腦轉移患者對于藥物的響應時間也明顯縮短，僅僅只有其它患者的一半。

　　換句話說，克唑替尼并不能阻止癌細胞穿過血腦屏障、侵襲至腦部，患者完全有可能在沒有出現任何一種耐藥突變的情況下，因為腦轉移病灶得不到控制，而不得不尋求新的治療手段。

　　同為第一代ROS1抑制劑的恩曲替尼(Entrectinib)，以其卓越的入腦活性，在獲批之后一躍成為了ROS1重排陽性非小細胞肺癌的一線治療首選方案之一，以及克唑替尼治療后腦部病灶進展的患者的后續治療選擇。

　　1、恩曲替尼

　　恩曲替尼治療ROS1陽性非小細胞肺癌的療效確實出色，整體緩解率高達67.1%，中位緩解持續時間15.7個月。在隨訪時間超過1年的患者當中，恩曲替尼治療的整體緩解率更高，為73.4%。這說明，雖然有些患者的病灶縮小很緩慢，但只要給足時間，仍有希望看到期待中的療效。

　　尤其是治療腦轉移患者的療效非常穩定，腦轉移患者的整體緩解率為62.5%，55%的患者緩解持續超過了12個月;如果僅分析顱內病灶，79.2%的患者顱內病灶縮小比例超過了30%。

　　采用這一思路治療的案例是存在的。一位60歲的女性患者，右下葉肺腺癌，確診時存在8處腦轉移病灶，通過NGS基因檢測發現了患者存在ROS1融合突變?；颊呓邮芰硕髑婺嶂委?，顱內病灶顯著縮小。

　　有腦轉移?恩曲替尼更合適

　　另一位患者，60歲女性，無吸煙史，確診時為右下葉肺腺癌，且顱腦成像提示了8個顱內病灶。二代測序提示了CD74-ROS1(C6:R33)融合突變，同樣在第一代ROS1抑制劑的適應癥范圍內。但由于患者存在腦轉移，因此一線治療并沒有選擇克唑替尼，而是選擇了入腦活性更強的恩曲替尼，每天600 mg劑量。

　　患者經歷了一些不良事件，例如頭暈、步態不穩和腹瀉，因此將恩曲替尼的劑量減少至400 mg，療效整體穩定，病灶以及顱內病灶持續縮小。

　　如果發生了耐藥突變

　　更多患者因為各種各樣的基因改變而發生了耐藥。對于這些患者來說，再使用與克唑替尼同代的藥物(例如恩曲替尼)的益處就很小了，必須尋找一些新的、下一代的藥物。

　　同時，這些患者當中也有相當一部分出現了腦轉移，所以下一代藥物也必須兼顧入腦活性，有效“追殺”那些穿過了血腦屏障、逃入了患者顱腦內的癌細胞。

　　1、羅拉替尼(勞拉替尼)

　　勞拉替尼(羅拉替尼，Lorlatinib)在中國獲批ALK陽性非小細胞肺癌適應癥時，公布的名稱為羅拉替尼。勞拉替尼是已經獲批上市的ALK抑制劑，也被驗證在克唑替尼耐藥的ROS1陽性非小細胞肺癌當中具有卓越的治療潛力。

　　今年年初公布的數據，勞拉替尼治療曾經接受過至少一種ROS1抑制劑治療的患者(總治療線數可能在2~5線以上)，整體緩解率為45%，中位無進展生存期7.1個月，中位總生存期19.6個月;對于中樞神經系統疾病(例如腦轉移)，勞拉替尼也取得了高達72%的緩解率。

　　兩次復發兩次進展,抗癌五年,至兩年無癌

　　患者72歲，早年曾經吸煙，確診時屬于局部晚期肺腺癌，原發病灶活檢提示存在ROS1基因重排?；颊呓邮芰烁涡酝椒呕?，病情得到控制。

　　21個月后，患者在隨訪時發現肺部疾病復發，于是再次接受了右上肺葉楔形切除術和右中肺葉切除術?；颊叩陌┌Y再次得到了控制。此時的活檢以及二代測序仍然提示患者存在ROS1基因重排突變。

　　15個月后隨訪時，影像學檢查提示了局部和遠處淋巴結可疑的進展，加上活檢的結果，患者再次確認為復發。

　　此時患者的分期已經處于轉移期，二代測序提示了SLC34A2-ROS1融合、CDKN2A缺失和TET2 P1617fs86突變，顱腦成像提示不存在腦轉移。因此，患者開始接受克唑替尼一線治療，250 mg每天兩次。

　　從療效上來說，僅2個月的用藥之后，患者的腫瘤負荷就開始非常顯著地降低，但患者經歷的不良事件比較多，包括疲勞、胃腸道紊亂(交替腹瀉和便秘)、下肢水腫、食欲下降、奧通水平降低等等，經過評估，醫生為他調整了方案，降低克唑替尼的用藥劑量至250 mg每天一次。

　　患者的緩解持續了整整24個月。至于后期的治療，醫生表示，在患者影像學提示進展之后，會根據活檢結果以及影像學結果仔細評估，考慮跨適應癥進行勞拉替尼治療，或者免疫檢查點抑制劑+化療，或者克唑替尼治療聯合局部治療(如放療)。

　　2、瑞波替尼

　　瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)的名字相信大家還是比較熟悉的。作為第二代NTRK抑制劑，這款藥物一經問世就成為了最受正在接受第一代NTRK抑制劑治療的患者期待的新藥。但同時，這也是一款多靶點的藥物，對于克唑替尼耐藥的ROS1陽性患者療效同樣出色。

　　在曾經接受過1種ROS1抑制劑治療、未接受過化療的患者當中，瑞波替尼取得了36%的緩解率;在接受過2種ROS1抑制劑治療的患者中也有28%;鉑類化療與靶向治療均耐藥的患者，緩解率為42%。

　　多發腦轉移、色瑞替尼耐藥?緩解16個月

　　一位色瑞替尼耐藥后的患者，腦內存在多處無癥狀的轉移病灶。這位患者接受了瑞波替尼的治療，結果達到了臨床緩解，病灶縮小40%，持續超過16個月。

　　這款藥物對于曾經接受過ROS1抑制劑治療，并且出現了ROS1抑制劑耐藥的“關守突變”G2032R突變的患者，療效尤其顯著，整體緩解率達到了59%。

　　3、他雷替尼

　　作為新一代的ROS1/NTRK抑制劑，他雷替尼(Taletrectinib，AB106，DS-6051b)在“高手如云”的同靶點藥物當中也能算得上是一顆耀眼的“明星”，近幾年在多次權威大會上都能看到它的身影。

　　2021年ASCO大會上更新的療效數據，他雷替尼治療克唑替尼耐藥的患者，整體緩解率60%，疾病控制率100%!

　　多款靶向藥耐藥,他雷替尼治療達到臨床緩解

　　至癌癥晚期，各類藥物治療方案最怕的一點就是耐藥。一旦發生耐藥，即在藥物治療的過程中出現進展，就意味著患者需要開始考慮更換其它能夠獲益的方案;但晚期癌癥治療的手段是比較有限的，頻繁耐藥、換方案，意味著患者最終會無可避免地陷入無藥可用的境況。

　　一位ROS1陽性的非小細胞肺癌患者，對于第一代ROS1抑制劑和第二代ALK抑制劑色瑞替尼耐藥，屬于非常難治的患者。這位患者參加了他雷替尼的臨床試驗，接受了每天1200 mg劑量方案的治療，達到了臨床緩解，持續超過8個月。

　　小匯有話說

　　晚期癌癥的治療是一場持久戰。

　　晚期癌癥患者的抗癌之戰，就是一場與癌細胞的拉鋸。幾乎沒有任何一位患者能夠在這場與疾病的戰斗中“一發制敵”;對于許多患者來說，能夠將這場戰斗拖入“加時賽”，才是成功的第一步。

　　這樣的說法聽上去實在是有點悲壯。但拆解開來，如果一種藥物能用一年，十種藥物就能換成十年的生命。如EGFR抑制劑、ROS1抑制劑、ALK抑制劑這些靶向藥物一代代地研發下來，承載的正是患者們這種“延長生存期”的希望。

　　如果身體條件允許，嘗試新藥的臨床試驗絕對是非常好的選擇。上述這幾款藥物的臨床試驗都在招募患者，ROS1陽性的患者不妨試一試。想要了解自己是否符合臨床試驗入組標準的患者，可以聯系基因藥物匯獲取幫助。