2022年已經獲批上市的EGFR抑制劑有哪些,EGFR臨床試驗正在招募的有哪些

　　2022年已經獲批上市的EGFR抑制劑有哪些,EGFR臨床試驗正在招募的有哪些

　　“超級響應者”，在癌癥治療當中的定義，指的是少于10%的完全緩解者，或少于10%的、持續超過6個月的部分緩解者，或緩解持續時間超過臨床試驗中相應藥物中位緩解持續時間的3倍的患者。

　　每位患者都希望成為治療當中的“超級響應者”。但在對于超級響應者的定位當中，我們的想象力還是有些拘束了——通常情況下我們期待的是完全無癌的1年，病灶縮小、不再進展的2年或者3年、5年。

　　一篇今年發布的，來自日本的論文當中提出了一個更大的目標——72個月之后，“生存期長尾”。

　　72個月之后,到長期生存

　　由于人種與我國相似，基于日本人群的分析數據對于我國患者是具有比較高的參考價值的。這篇文章當中著重提出了一個概念：“tail plateau”，也就是生存期圖像上的“長尾”。

　　文章提出，圖像在72個月之后趨于平穩，也就是說，能夠度過72個月的受訪患者，幾乎都能夠開啟一個非常長期的、無癌的生活。

　　在EGFR和ALK兩種驅動基因型的患者當中都能觀察到這種“長尾”。EGFR突變的患者中位總生存期是36.9個月，ALK重排陽性患者的中位總生存期是55.4個月;不論是那類患者，生存期的曲線在72個月之后都趨于平穩，“大多數在5年后仍然或者的患者，都在繼續接受治療”。

　　其中的EGFR，是非小細胞肺癌最常見的驅動基因之一。

　　為什么我們要關注EGFR

　　我們先來看幾組數據

　　2020年，世界癌癥死亡患者數量995.8萬，新發癌癥數量1929.3萬，這兩個數字之間的比值(死亡率與發病率比值，能夠反應疾病的臨床預后)是0.516;

　　2020年，中國癌癥死亡患者數量300.3萬，新發癌癥數量456.9萬，這兩個數字之間的比值是0.657;

　　2020年，世界肺癌死亡患者數量179.6萬，新發患者數量220.7萬，這兩個數字之間的比值是0.814;

　　2020年，中國肺癌死亡患者數量71.5萬，新發患者數量81.6萬，這兩個數字之間的比值是0.876。

　　死亡率與發病率比值，計算時采用新發癌癥病例總數與死亡人數計算比值，這個數值能夠反應疾病的臨床預后情況。整體來說，我國的癌癥患者預后稍微低于世界平均水平;但是在肺癌這個單項上，我國患者的預后竟然已經基本與世界平均水平持平了!

　　這是為什么呢

　　大約85%~90%的肺癌分型屬于非小細胞肺癌，其中肺腺癌的占比又有約60%~70%，可以說是肺癌當中占比最大的一個群體。

　　我們常說不同國家、不同地區、不同人種的群體，罹患的癌癥也有一定的差別，有獨特的流行病學特征。舉例來說，美國肺腺癌患者的EGFR突變率稍高于10%，而中國肺腺癌患者的EGFR突變率超過60%!

　　恰好EGFR抑制劑的研究成果也是非常豐富的，藥物眾多，療效出色。這也不意外，很多專家將針對EGFR這個突變和對應的靶向治療藥物EGFR抑制劑，稱作是“上帝送給東方人的禮物”。

　　別的不說，對于EGFR突變患者們，當年力排眾議、堅持將易瑞沙(吉非替尼)引入中國并進行臨床試驗、后續推動其進入醫保的吳一龍教授，肯定是一位當之無愧的“救命恩人”。

　　從2005年吉非替尼在中國獲批至今，EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療已經迎來了不止一次的更新。這一次，我們以EGFR突變非小細胞肺癌的治療為主題，為這部分患者們提供一些有價值的“解決方案”。

　　目前已經獲批的EGFR抑制劑

　　目前臨床上已經上市的EGFR抑制劑(EGFR-TKI)可以分為四類：以吉非替尼為代表的第一代EGFR抑制劑，以阿法替尼為代表的第二代EGFR抑制劑，以奧希替尼為代表的第三代EGFR抑制劑，和以阿米萬他單抗為代表的EGFR/MET雙靶點抑制劑(根據適應癥可分入第四代EGFR抑制劑)。

　　1、第一代TKI

　　關鍵詞：可逆性結合，有一定的入腦性，耐藥風險高

　　獲批藥物：厄洛替尼，吉非替尼，?？颂婺?/p>

　　最初，科學家發現部分非小細胞肺癌的癌細胞中EGFR蛋白表達水平遠高于正常細胞，并以此為突破口研發了第一代EGFR抑制劑。從首款EGFR-TKI吉非替尼于2003年獲得FDA批準上市至今，已獲得FDA批準上市的一代EGFR抑制劑包括厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺?。

　　這類藥物的共同點在于，化學結構上有相同的喹唑啉母環，主要通過與ATP競爭性結合的方式，抑制發生了細胞的EGFR蛋白功能，主要針對19號外顯子缺失和21號外顯子點突變。

　　除了發生突變的細胞，一代EGFR抑制劑也同樣會抑制正常細胞的EGFR蛋白功能，從而導致皮疹、腹瀉等不良反應。此類藥物入腦性較差，對于腦轉移患者的療效整體不佳。由于藥物與靶點的結合方式為可逆性結合，一代EGFR抑制劑發生耐藥的風險較大，通常發生在在連續用藥1年左右。最常見的耐藥突變為T790M突變型。

　　2、第二代TKI

　　關鍵詞：不可逆結合，更好的療效，更低的耐藥風險

　　獲批藥物：阿法替尼，達克替尼

　　與一代藥物不同，二代EGFR抑制劑對于藥物化學結構做出了改進，除競爭性地與EGFR上ATP結合位點可逆地結合外，還能與EGFR特有的氨基酸殘基發生烷基化作用或共價鍵結合，即不可逆的結合。目前，獲得FDA批準上市的二代EGFR抑制劑包括阿法替尼和達克替尼兩款。

　　2016年ESMO大會上，全球首次一代與二代EGFR抑制劑吉非替尼和阿法替尼的頭對頭對比試驗LUX-Lung 7公布了初步研究的數據。這是一二代EGFR抑制劑的首次正面“交鋒”，顯然，二代藥物阿法替尼先下一局。

　　LUX-Lung 7的初步結果顯示，接受二代EGFR抑制劑阿法替尼治療的患者中位總生存期為27.9個月，接受一代EGFR抑制劑吉非替尼治療的患者中位總生存期為24.5個月;阿法替尼治療患者中位治療失敗時間為13.7個月，而吉非替尼治療患者的中位治療失敗時間為11.5個月，顯然接受阿法替尼治療的患者治療有效、疾病控制良好的時間整體更久。

　　除此以外，阿法替尼在部分非敏感突變、也就是EGFR外顯子19缺失(ex19del)和L858R突變以外的各類突變亞型當中的療效，是要強于第一代藥物的。一些研究認為，阿法替尼能夠降低患者的TMB，尤其在TMB較高的EGFR突變(例如外顯子20插入突變ex20ins)患者當中治療潛力強于其它的EGFR抑制劑。

　　與一代藥物相比，二代EGFR抑制劑在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力。二代EGFR抑制劑的開發邏輯是，如果藥物的療效更好，或許耐藥性會出現得更晚、甚至不會發生耐藥。因此，二代EGFR抑制劑采取的是不可逆的共價結合方式，臨床中展現出了更強的抑制作用，但仍然不能用于治療一代EGFR抑制劑后發生耐藥突變的患者，如T790M突變型患者等。

　　在這樣的迫切需求之下，三代EGFR抑制劑應運而生。

　　3、第三代TKI

　　關鍵詞：一二代耐藥，更好的療效，更少的不良反應

　　獲批藥物：奧希替尼，阿美替尼(國產)，伏美替尼(國產)

　　2015年，FDA批準了首款三代EGFR抑制劑奧希替尼，填補了長期以來一二代EGFR抑制劑耐藥后的治療困境。除了靶向最常見的耐藥突變T790M，奧希替尼對于常見的EGFR突變類型，如外顯子18、19、21的突變型，均有很好的治療效果。此外，奧希替尼具有良好的選擇性，對于未發生突變的野生型EGFR蛋白作用效果弱，脫靶毒性更小，造成的不良反應更輕微。當然，比起一代EGFR抑制劑，奧希替尼還有非常重要的一點優勢，即奧希替尼的入腦性更強，對于發生了腦轉移的患者同樣具有較好的療效。

　　除奧希替尼以外，幾款國產的第三代EGFR抑制劑，如已經獲批的伏美替尼和阿美替尼等，療效都與奧希替尼相仿。

　　用于治療第一、二代EGFR抑制劑耐藥的T790M突變疾病時，這三款藥物的緩解率都能夠達到60%~70%以上，疾病控制率在90%左右，且顱內病灶的緩解率都在60%以上。

　　此外，這三款藥物都完成了在一線治療環境下與吉非替尼的“頭對頭”對比試驗，療效上有非常明顯的優勢。再加上同樣完成了對比試驗的阿法替尼，療效總結如下：

　　當然，由于試驗的患者人群可能存在一定的差距，最終的療效也可能存在一定的偏差(例如經常有外國專家提出，當中國[亞洲]患者占比較高的時候，EGFR抑制劑的療效可能會較好等)。所以幾款藥物的療效僅能作為參考，不能進行橫向對比。

　　但從這兩組數據當中我們也可以看出，國產的EGFR抑制劑、尤其是國產的新一代EGFR抑制劑已經有了不輸奧希替尼的出色潛力。獲批上市以及走入臨床試驗階段的第三代EGFR抑制劑越來越多，盡管仍有很多不可替代之處，但奧希替尼終于不再是“一枝獨秀”了。

　　4、EGFR/MET雙靶點抑制劑

　　關鍵詞：罕見突變亞型，奧希替尼耐藥，共突變

　　獲批藥物：阿米萬他單抗

　　阿米萬他單抗，也就是我們熟知的JNJ-6372，為EGFR抑制劑的發展打開了一個全新的思路。這款藥物首先獲批的適應癥是罕見突變EGFR ex20ins，隨后又在奧希替尼耐藥的患者當中展現出了卓越的療效，拓寬了第四代EGFR抑制劑的新思路。當然，還有一點非常值得關注：作為一款雙靶點抑制劑，阿米萬他單抗在雙突變的患者當中，同樣有望展現出一定的治療效果。這款藥物的另一個靶點，MET，是很多EGFR抑制劑的耐藥突變之一。因此，同時存在EGFR與MET異常的患者，完全有可能使用它作為新的治療手段。

　　正在研究當中的EGFR抑制劑

　　正在進行研究或臨床試驗的EGFR抑制劑，主要分為3個類型：效仿或試圖超越奧希替尼的第三代EGFR抑制劑，治療奧希替尼耐藥患者的第四代EGFR抑制劑，以及針對罕見靶點的EGFR抑制劑。

　　第三代EGFR抑制劑暫不表。第四代EGFR抑制劑當中，部分藥物發展較快，如BBT-176(當前小型試驗當中，接受治療的患者病灶縮小30%~51%)等;還有一些國產藥物也在進行臨床試驗。

　　能夠用于罕見或難治EGFR突變亞型(包括ex20ins)的藥物，又分為至少3類：

　　以阿米萬他單抗(Amivantamab，JNJ-6372)為代表的EGFR/MET雙特異性抗體，與幾款經典的EGFR抑制劑有很大不同。目前的機理還需要進一步研究，但從療效上來說，阿米萬他單抗對于ex20ins突變的非小細胞肺癌有更好的治療效果。

　　另一類以莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)為代表，在結構上與奧希替尼有相似之處，但增強了針對EGFR ex20ins以及其它非敏感突變的抑制效果，同時對HER2外顯子20插入突變的肺癌也有一些抑制效果(因為這兩類插入突變的結構有相似之處)。

　　還有一類是經過了優化，與現有的EGFR抑制劑都有結構上的不同的新藥。由于其結構上的特點，這類藥物與現有的第一至第三代EGFR抑制劑不存在交叉耐藥，有潛力用于多類EGFR耐藥突變、難治突變的患者，適應癥范圍更加廣泛。

　　小匯有話說

　　上文中提到的3類在研EGFR抑制劑，均有新藥在進行臨床試驗。有需求嘗試新藥的患者，可以咨詢基因藥物匯了解項目詳細招募標準，或提交病歷資料，申請接受入組評估。

　　文首的日本研究當中，同樣還指出了一件事：大部分患者，并不是依靠某一款藥物獲得長生存期的。他們中多數都是依靠多款藥物的配合，聯合用藥或序貫用藥，才最終得到了如此長的生存期。

　　在EGFR突變患者中，37位患者從首次接受治療以來存活了5年以上。其中僅有5名患者，只使用了一種EGFR抑制劑方案;2位患者使用了2種EGFR方案;其他患者都是用了多種藥物的方案，不僅有EGFR抑制劑，還有化療藥物或免疫治療方案。當然，發揮最主要療效的還是EGFR抑制劑。