肺癌基因檢測,常見的肺癌基因突變有哪幾種

　　肺癌基因檢測,常見的肺癌基因突變有哪幾種

　　肺癌一直穩居我國癌癥發病率和死亡率第一的寶座。肺癌中，80%～85%的患者屬于非小細胞肺癌，而針對非小細胞肺癌患者的靶點和靶向藥是所有癌種里面最豐富的，新藥的研發也是最多的。

　　常見的肺癌基因突變和對應的靶向藥物

　　說起靶點就離不開基因檢測四個字，科學家們對肺癌患者必須做基因檢測這件事非常認可，并已經作為可供參考的臨床診療指南。原則上建議患者進行廣泛的全基因檢測，這樣可能發現其他有效的治療。

　　但對某些經濟條件不太好的患者來說，做全基因檢測的費用實在難以承受，依據具體的病理分型是否可以只做少數靶點的基因檢測就有大概率的成功呢?也就是怎么花最少的錢就能達到理想的治療效果呢?

　　非小細胞肺癌患者有如下常見檢測供選擇：

　　1.驅動基因：如EGFR、ALK、ROS1 、BRAF 、MET14外顯子跳躍、RET 、KRAS、HER2、NTRK等。

　　2.免疫組化檢測(IHC)檢測：PDL1 表達，確定是否適用PD-L1抑制劑。

　　EGFR突變

　　表皮生長因子受體 (EGFR)突變多發生在外顯子18-21區，即酪氨酸激酶區。主要包括19外顯子缺失、21外顯子L858R和L861Q、18外顯子G719X以及20外顯子S768I突變。

　　特點：

　　(1)約90%的突變位于19和21區的外顯子，稱為經典突變。

　　(2)肺腺癌患者EGFR基因突變在我國為50%左右，而肺鱗癌患者僅為3%-20%。

　　(3)女性、非吸煙者的EGFR突變率高于男性、吸煙患者。

　　檢測方法：

　　EGFR 突變的檢測可采用擴增受阻突變系統法或高通量測序(HTS)。

　　注意：組織學檢測是金標準，但在不能獲得組織的晚期非小細胞非肺癌患者中，血液可以作為組織的補充進行EGFR檢測，檢測方法可選擇高靈敏的擴增受阻突變系統或數字PCR等技術。

　　靶向藥物：

　　ALK基因融合

　　特點：

　　(1)3%-5%的非小細胞肺癌患者存在間變性淋巴瘤激酶 ( ALK)基因融合。

　　(2)97%的ALK融合型肺癌為肺腺癌。

　　(3)晚期肺癌患者的ALK基因融合發生率竟然比早期患者高很多，分別是8.7%-9.0%和2.4%-8.6%。

　　(4)年輕、不吸煙患者更常見。

　　檢測方法：

　　ALK 融合基因檢測可采用Ventana免疫組化、熒光原位雜交(FISH)、逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR) 或 HTS 方法;

　　靶向藥物：

　　ROS1基因融合

　　特點：

　　(1)在非小細胞肺癌中占1.0%-3.4%。

　　(2)在EGFR、KRAS和ALK陰性的患者中更為常見。

　　(3)腺癌、年輕、不吸煙患者更常見

　　檢測方法：

　　ROS1 融合基因的檢測可采用逆轉錄聚合酶鏈反應( RT-PCR)、FISH 或 HTS 的方法;

　　靶向藥物：

　　BRAF突變

　　特點：

　　(1)1%-3%的非小細胞肺癌會出現BRAF基因突變，這其中有50%是BRAF V600E位點突變。

　　(2)腺癌、女性、不吸煙患者更常見

　　檢測方法：

　　聚合酶鏈式反應 (PCR)、NGS 和 Sanger 測序。

　　靶向藥物：

　　MET外顯子14跳躍突變

　　特點：

　　(1)肺腺癌中發生率為3%-4%，比其他組織學分型更常見。

　　(2)MET改變通常不與EGFR、KRAS、ROS1和ALK突變重疊，但MET擴增和MET外顯子 14 跳躍突變可能重疊。

　　測試方法：

　　包括 NGS 和逆轉錄酶 PCR (RT-PCR)。

　　靶向藥物：

　　RET突變

　　特點：

　　(1)轉染重排(RET)融合陽性發生于0.7%-2%的非小細胞肺癌。

　　(2)RET重排通常不與EGFR、KRAS、ROS1、ALK和MET外顯子 14 跳躍突變重疊.

　　測試方法：包括 FISH、NGS 和 RT-PCR。

　　靶向藥物：

　　KRAS突變

　　特點：

　　(1) 約29.61%(近三分之一)的肺癌患者攜帶KRAS基因突變

　　(2) KRAS突變的存在表明 NSCLC 患者的生存率低

　　(3) EGFR、KRAS、ROS1和ALK基因改變通常不重疊。

　　靶向藥物：

　　NTRK融合

　　特點：

　　非小細胞肺癌患者中有 0.2~1% 存在 NTRK 融合。

　　靶向藥物：

　　NRG1融合

　　特點：

　　(1)屬于罕見靶點：很罕見、發生率低(0.3%)

　　(2) NRG1融合常見因素：女性、不吸煙者、肺腺癌(黏液亞型)

　　檢測方法：RNA-seq NGS(優選)

　　靶向藥物：

　　阿法替尼、吡咯替尼、Zenocutuzumab (MCLA-128)、Seribantumab等正在進行晚期泛癌種的NRG1融合試驗。目前臨床個例報道療效最多的藥物是阿法替尼。

　　PD-L1表達測試

　　研究表明，患者PD-L1表達>1%就可以使用該類藥物，并有一定療效，當PD-L1表達>50%時，使用療效顯著。

　　PD-L1藥物：

　　治療抵抗測試

　　肺癌患者靶向治療中，不得不面對的一個問題就是耐藥性。耐藥后仍需接受檢測，以確定新的治療方案。

　　比如，EGFR T790M 突變與對 EGFR TKI 治療的獲得性耐藥有關。因此，已接受 EGFR TKI 治療的具有潛在EGFR致敏突變的患者應接受EGFR T790M 的高靈敏度測試。

　　診療指南推薦：

　　根據國家衛建委發布的《原發性肺癌診療指南(2022年版)》：

　　對于Ⅱ～ⅢA期NSCLC非鱗癌患者及小標本鱗癌患者應進行EGFR突變檢測。

　　對于晚期非小細胞肺癌患者，應在診斷的同時常規進行腫瘤組織的EGFR 、ALK、ROS1和RET融合基因、CMET 14號外顯子跳躍突變檢測。

　　有條件者可進行KRAS、BRAF、HER2 等基因突變、 NTRK1/2/3 和 NRG1/2 等融合基因等檢測。但美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 和 NCCN 建議對所有晚期肺腺癌患者進行BRAF檢測，無論臨床特征如何。

　　小結：“是藥三分毒”，各類靶向藥物雖好，但得與自身情況相匹配才能發揮最大功用。用藥前進行基因檢測勢在必行。有條件的患者基因全檢萬無一失，但沒條件的患者也有沒條件的選法。大家的目的都是戰勝疾病!