中國肺癌靶向治療和肺癌免疫治療

　　中國肺癌靶向治療和肺癌免疫治療

　　中國肺癌現狀

　　時光飛逝，轉眼之間已至年尾。2022年11月是第22個“全球肺癌關注月”。這是世界肺癌聯盟在2001年11月發起的一項全球性倡議，目的是呼吁世界各大國重視肺癌的預防，提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識，普及肺癌的規范化診療知識。

　　目前，肺癌已成為我國發病率和死亡率均居于首位的癌癥，被稱為“癌王之王”。據國家癌癥中心2019年1月發布的最新一期全國癌癥統計數據顯示，我國2015年有新發惡性腫瘤病例392.9萬，平均每分鐘有7.5個人被確診為癌癥，而肺癌作為我國惡性腫瘤發病之首，人數高達78.7萬，約每4名男性癌癥患者中就有1名是肺癌，每5名女性癌癥患者中就有1名是肺癌。預計到2025年，我國每年的新發肺癌人數將超過100萬。

　　圖為前十位癌癥發病人數(萬)

　　在2022年4月17日，央視CCTV10《透視新科技》播出的《肺癌之惑》科普節目中，知名專家就大眾比較疑惑的肺癌的幾大問題展開了全面的解答。

　　肺癌為何"鐘愛"中國人

　　現在醫療手段越來越先進，但癌癥發病率、致死率還是很高。一方面是檢驗手段增多，早檢篩查出癌癥。另一方面是社會趨于老齡化，年齡增大帶來的免疫功能下降，導致治療腫瘤的難度加大。

　　肺癌及其他癌癥發病的因素有哪些

　　癌癥發病因素主要有：吸煙、飲食和肥胖因素，其中吸煙就占30%。此外還有其它因素，如環境、遺傳、各類慢性疾病等，約占2%~5%。人體內在的因素主要就是免疫功能的下降，隨著壓力增大、情緒波動、年齡增長等原因，這些都會削弱作為人體防御體系的免疫功能，癌癥就會得到發展。

　　癌癥的發生與發展究竟是怎樣的

　　正常的細胞，會經歷分裂——分化——衰老——凋亡的過程，但是一些細胞受到環境影響后，會發生基因突變，轉變為癌細胞。這些癌細胞會進行瘋狂自我復制，形成惡性腫瘤，危及生命健康。

　　晚期腫瘤大約有1000億個癌細胞，而一個癌細胞要變成10億個，需要經過30次分裂。因此，癌癥的發生并不是在一夜之間，而是一個漫長的過程。

　　目前肺癌治療手段有何突破

　　肺癌治療的手段已經取得了一些突破，從最開始的手術、放療，到靶向藥物，再到近年出現的免疫治療。2018年，免疫治療已經進入中國市場，肺癌的免疫治療適用人群能達到30%左右，與其他腫瘤相比，這已經是一個很高的比例。很多患者在進行化療的同時，聯合使用免疫治療，或者在化療后使用免疫治療來維持康復，都能獲得很好的效果。

　　免疫治療能夠把晚期肺癌患者的生存率從不到5%提高到30%。所以即使是晚期癌癥患者，也應該進行積極的治療。

　　肺癌靶向治療

　　靶向藥逐漸異軍突起，發展壯大，迅速成為腫瘤治療界的“新寵”，大有取代放化療手段的趨勢。這并不僅僅取決于靶向藥的直接療效，更多的是得益于靶向藥的低毒及副反應小等優勢。

　　據無癌家園的專家介紹道：根據患者的基因突變，醫生決定用特定藥物的靶向治療在肺癌中已經成為一種有效的治療手段。截止到目前為止，已經有陽性意義基因突變的肺癌患者，已經達到非小細胞肺癌患者總數的70%，這意味著將有70%的非小細胞肺癌患者可以通過基因檢測找到對應的靶向藥物，從而延長生存周期，提高生存質量。

　　目前無癌家園為了降低基因檢測費用，提供上市新藥和未上市新藥免費治療的機會，特地開展“方舟援助計劃”!

　　想要參加的患者可以咨詢無癌家園醫學部，了解方舟計劃的具體內容。

　　【適合人群】

　　●確診癌癥后還未做過基因檢測;

　　●已經做過國內基因檢測，由于檢測不全面或其他原因，未檢測出突變靶點或相關藥物的癌癥患者;

　　●已做過國內基因檢測并服用過靶向藥物，但出現耐藥，需要更換靶向藥物的癌癥患者。

　　那么，今天無癌家園小編就大致介紹下這些癌癥幸存者的抗癌故事，順便盤點下當下肺癌熱門靶點以及靶向藥臨床招募，以供各位參考。

　　鉆石突變——ALK

　　對于確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。肺癌中的ALK基因融合突變，大約存在于3%~7%的非小細胞肺癌，患者人數并不多。但具有ALK突變的晚期非小細胞肺癌患者，使用ALK抑制劑阿來替尼或克唑替尼，5年生存率都超過了60%。因此，ALK突變也因其罕見但有效的特點被稱為“鉆石突變”。

　　中國人群肺腺癌ALK融合陽性率為5.1%，而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%~42%。對于非小細胞肺癌來說，年輕、女性、亞裔不吸煙的患者較易出現ALK基因突變。

　　目前無癌家園有多款針對ALK突變的靶向藥(僅展示部分)正在招募中!

　　想要評估病情是否符合上述招募條件可將病理報告、治療經歷及出院小結等提交至無癌家園醫學部進行初步評估!

　　"釘子戶"靶點——KRAS

　　KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。

　　目前無癌家園有多款針對KRAS G12C的靶向藥正在招募中!

　　想要評估病情是否符合上述招募條件可將病理報告、治療經歷及出院小結等提交至無癌家園醫學部進行初步評估!

　　熱門靶點——ROS1

　　ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶的基因，與間變性淋巴瘤激酶(ALK)結構相似。ROS1與EGFR、ALK一樣都是非小細胞肺癌(NSCLC)明確的驅動基因，融合(重排)是ROS1基因的主要變異類型。

　　在肺癌中占比較多的非小細胞肺癌中，ROS1融合發生概率約為1%~2%;且相較于其他非小細胞肺癌患者，ROS1 融合陽性患者往往是更年輕、且從不吸煙或僅有輕度吸煙史的肺腺癌患者。此外，ROS1融合具有排他性，通常不與其他驅動基因同時存在。

　　在2019年6月舉行的美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上，一款橫掃ALK/ROS1/NTRK三靶點的靶向新藥Repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)的數據驚艷四座。

　　Repotrectinib是美國Turning Point Therapeutics公司開發了一種新一代口服多靶點靶向藥，對ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能夠克服多種對其他TKI產生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1、NTRK和ALK陽性的實體瘤。

　　目前，TPX-0005已經正式在國內開始開始招募患者了，國內的患者有機會免費接受最前沿抗癌藥物的治療，想參加的患者盡快聯系無癌家園醫學部，詳細評估病情!

　　熱門靶點——EGFR

　　EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生長因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30%~50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達50%~60%，常見的突變位點是外顯子19和21，占90%，稱為經典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。

　　目前，EGFR+最新的藥物就是三代“明星”靶向藥奧希替尼，雖然讓很多肺癌患者成功“續命”，然而這款藥物耐藥也是很多患者面臨的新的生存考驗。因為截止目前為止，FDA 沒有批準任何針對奧希替尼治療后進展的靶向治療。常規的治療方案是化療或化療聯合免疫治療，療效并不樂觀，全球的目光都聚焦在EGFR的靶向新藥上。

　　目前包括伏美替尼、JMT101、JNJ6372、TAK788、福沃替尼、PLB-1004在內的多款EGFR20外顯子突變(EGFR 20ins)新藥的臨床試驗均在招募國內患者。

　　由于藥物種類較多，且部分藥物尚未公開名稱及具體數據，因此大家可以先聯系無癌家園醫學部進行咨詢，由專業醫學顧問指導大家進行選擇。

　　"鉆石"靶點——NTRK

　　NTRK之所以被稱為“鉆石”基因，首先是因為它非常罕見，在中國常見的肺癌、乳腺癌、結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變，而一些罕見的癌癥，比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的頻率卻高達90%~100%。其次，針對NTRK融合突變上市的藥物及在研的藥物臨床效果顯著，接受治療的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制劑后得到了重生，像鉆石一樣罕見又珍貴。

　　在非小細胞肺癌中，NTRK融合突變的發生率大約在0.1%~1%左右，是相對罕見的一種突變類型。與ALK、ROS1、RET等非小細胞肺癌中其它較為罕見的突變類似，NTRK融合突變也主要出現在不吸煙或極少吸煙的年輕腺癌患者中。

　　除了目前在國內上市的拉羅替尼、恩曲替尼外，目前全球對于NTRK藥物的研發正在如火如荼地進行中，給更多患者帶來新希望!無癌家園特地為各位癌友們整理了目前正在招募的NTRK抑制劑的信息，希望給各位急于尋醫問藥的患者更多的治療選擇!

　　熱門靶點——MET

　　近年來，MET抑制劑的研究層出不窮，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究數據相對較多的3個藥物。

　　其中，包括伯瑞替尼、TQ-B3139、ABBV-399在內的多款MET抑制劑新藥的臨床試驗均在招募國內患者。

　　由于藥物種類較多，且部分藥物尚未公開名稱及具體數據，因此大家可以線聯系無癌家園醫學部進行咨詢，由專業醫學顧問指導大家進行選擇。

　　肺癌免疫治療

　　肺癌逐步成為慢性病，免疫治療來助力!

　　肺癌能夠被根治嗎?其實一些早期的肺癌是可以被根治的，如果是晚期的話，只有很少一部分的患者能夠治愈，而其他的晚期患者只能做到最大限度地延長生存期，提高生存質量。

　　專家認為，癌癥晚期的時候，很多手段是不適用的，比如手術。這時候就涉及到全身治療，需要用化療，這就要看患者的體力和耐受力，看能否承受化療的毒副作用?，F在有免疫療法，就可以增加一部分患者的治愈效果。而且現在癌癥治療并不是單單只用一個治療方案，對每位患者進行精準分析，精準治療，才會提高治療效果。

　　肺癌細胞免疫治療

　　過繼性細胞療法，也稱為細胞免疫療法，是免疫治療的一種，通過直接分離我們自己的免疫細胞并簡單地擴展其數量，或者對我們的免疫細胞進行基因改造(通過基因療法)以增強其抗癌能力。全球醫療界對過繼性細胞免疫療法的新研究、新突破、新認識，也使其身份逐漸從“非主流療法”向“標準療法的輔助療法”過渡。目前國際上取得重大研究進展的幾大過繼性細胞療法如下。

　　1、EGFR為靶點的CAR-T治療晚期難治性NSCLC

　　301醫院在國內率先開展CAR-T療法，成果顯著。韓為東教授曾報道過利用EGFR為靶點的CAR-T治療EGFR表達強陽性(EGFR表達超過50%)的晚期難治性的非小細胞肺癌患者。

　　研究結果顯示，其中11例患者療效可評價：2例患者腫瘤明顯縮小，5例疾病穩定。

　　圖A中患者1在輸注CAR-T細胞后，通過CT掃描顯示其胸腔積液減少，轉移性肺門淋巴結和胸膜結節輕度縮小(箭頭)。

　　圖B中CT圖像顯示患者8的原發性腫瘤縮小(箭頭);

　　圖C中CT檢查發現CAR-T治療后患者9的胸腔積液吸收和肺部病變明顯消退。

　　2、晚期肺癌PD-1耐藥怎么辦?TILs療法仍能延長生存期

　　在過繼性細胞免疫治療領域，除了CAR-T細胞療法，實體腫瘤中最具潛力的當屬TILs(腫瘤浸潤淋巴細胞)療法。2019年ASCO會議上，基于TILs細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果引起了醫學界的廣泛關注。

　　在2020年AACR會議上，公布了關于非小細胞肺癌基于TILs治療的I期臨床結果：在12名可評估的患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。值得一提的是，這些患者既往均接受過PD-1抗體(Opdivo)治療且病情發生進展。

　　因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航。

　　3、NK細胞回輸竟能治療晚期肺癌,療效勢不可擋

　　由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊開展的最新研究發現，PD-1抑制劑在臨床治療中對非小細胞肺癌具有活性，并且發現除了T細胞外，NK細胞不僅同樣能夠表達PD-L1蛋白，而且還具有延長晚期非小細胞肺癌患者生存期的潛力。

　　晚期非小細胞肺癌患者在采用派姆單抗聯合NK細胞治療后，總緩解率為36.5%;明顯高于單純采用派姆單抗治療(18.5%)，腫瘤最大橫向直徑(MTD)顯著縮短。平均總生存為15.5個月，無進展生存期為6,5個月，均比單純采用派姆單抗的患者更長。

　　4、疾病控制率71.4%,MCTL療法聯合PD-1治療肺癌療效令人鼓舞

　　接下來，介紹下腫瘤特異性多靶點效應T細胞(MCTL®)技術。這項我國自主研發的細胞療法是通過靶標檢測，確定患者陽性靶標，然后把這些靶標裝載在其自身免疫細胞上，經過體外擴增培養，生成大量多靶點效應細胞再回輸到患者體內，成為識別突變細胞、腫瘤細胞的“雷達”。此項技術主要是在精準殺傷癌細胞提高患者免疫力的同時，提高患者的生存質量，延長生存周期，以實現帶瘤生存!

　　在2021年ASCO大會上，我國醫學研究者們公布了一項集群靶標特異性的M-CTL療法聯合特瑞普利單抗注射液治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察研究。

　　由于與多西他賽相比具有良好的耐受性及療效，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療已在美國和歐洲被批準作為晚期非小細胞肺癌的二線治療。但不幸的是，客觀反應率只有20%左右。MCTL細胞可以恢復抗腫瘤免疫力以改善患者的預后。因此此研究旨在觀察MCTL療法聯合PD-1抑制劑的聯合療效。

　　此研究納入2019年6月~2020年10月收治的14例患者，鱗狀細胞/非鱗狀細胞比率為 50%/50%，5例有胸腔積液，3例有骨轉移。在13例可評估的患者中，客觀緩解率為38.4%，疾病控制率為71.4%。

　　在數據截止時，未達到中位緩解持續時間，中位無進展生存期為399天。中位總生存期未達到。

　　這項研究證實，MCTL聯合特瑞普利單抗的療效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作為晚期非小細胞肺癌的二線治療。

　　若經濟條件允許且想咨詢MCTL細胞療法的癌友們可提交病理報告、治療經歷及出院小結等資料至無癌家園醫學部，詳細評估病情。

　　5、晚期非小細胞肺癌患者采用改良CAR-NK治療后,腫瘤顯著縮小

　　一項于2022年5月3日發表于《Cell Transplantation》上的研究中，報道了采用改良后的CAR-NK療法治療晚期非小細胞肺癌患者的病例分析。

　　國內研究者們首先在體外驗證了CCCR-NK92細胞對肺癌細胞系的殺傷作用，最后，在人肺癌NOG小鼠皮下異種移植模型中進行了動物實驗，用 CCCR-NK92 細胞處理的小鼠的腫瘤體積明顯小于對照組，在實驗小鼠中未觀察到明顯的毒副作用。

　　此后，他們設計了一項II期臨床試驗來評估CCCR-NK92 細胞療法的療效和安全性。

　　2017年2月2日，69歲的女性患者被確診為非小細胞肺癌，影像結果顯示顱內轉移，而基因檢測顯示 Exon-19 19-del 突變和 T790 突變，以及肺組織中 PD-L1 表達≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 個月。然而，由于疾病進展，她改用奧希替尼 10 個月。之后，她因顱內轉移于 2018 年 7 月 13 日接受了頭部放療。3個月后給予靶向治療藥物和局部放療，然后于2018年9月27日進行評估。她因害怕副作用拒絕化療?？紤]到她的條件合適，她參加了包含用于 NSCLC 的 CCCR-NK92 細胞的臨床試驗。

　　經3周期的治療后，CT圖像顯示細胞療法在治療腫瘤方面具有一定的療效。具體來說，左肺包裹的胸腔內液體從46.22mm減少到 33.59mm(圖 2A ~2C)，而前氣管-后腔靜脈間質區域的淋巴結從11.3mm減少到8.55mm(圖2B~2D)。

　　肺癌免疫檢查點抑制劑

　　PD-1/PD-L1和CTLA-4途徑對免疫系統控制癌癥生長的能力至關重要。這些途徑通常被稱為免疫檢查點。許多癌癥會使用這些途徑逃避免疫系統的追殺。免疫檢查點抑制劑的特異性抗體可以阻斷這些途徑來應對癌癥。一旦免疫系統能夠發現并應對癌癥，它就可以阻止或減緩癌癥的發展。

　　說到這里，不得不提免疫治療與傳統治療的最大不同，那就是免疫治療的拖尾效應，即獲益的患者可以持續地從免疫治療中獲得穩定的效果，帶來長期生存。

　　目前有多款治療肝癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、胃癌、胃食管結合部腺瘤、食管癌、小細胞肺癌、鼻咽癌、卵巢癌等實體瘤的PD-1/CTLA-4/PD-L1等免疫檢查點抑制劑相關臨試驗正在臨床招募中，想要參加的患者可以咨詢無癌家園醫學部了解詳細入排標準。

　　實現長期帶瘤生存,爭取與腫瘤細胞"和平共處"

　　癌癥并非絕癥，并不代表身患癌癥就離死神不遠了，實際上超過七成的癌癥一經發現就是中晚期階段，對于他們而言，帶瘤生存或許是一種更好的選擇。

　　帶瘤生存，是指癌癥患者經過規范化的抗癌治療后，常見的腫瘤癥狀消失，腫瘤穩定不擴散，病情長期穩定并趨于好轉。同時患者的體力狀態也隨之逐漸好轉，也就是說機體的免疫保護能力大于癌癥的擴散能力，使得癌細胞長期處于相對靜止的狀態。

　　現代醫學的發展，讓許多無法治愈的晚期腫瘤患者，有可能利用放化療、藥物、生物免疫等綜合治療手段，以及借助醫療設備，延長生存、維持生活質量。

　　中國國家癌癥中心主任指出，我國癌癥患者的5年生存率在近十年內取得了重大的突破，從30.9%提升到了40.5%。這種巨大的提升得益于抗癌新技術及新藥物。

　　總之，防癌治癌之路，任重道遠，癌癥就像打不死的小強，對于我們個人而言，做好防癌治癌措施，養成良好的生活習慣，健康飲食、規律作息、適當運動、戒煙限酒等，積極地配合臨床綜合治療，才有“底氣”對抗癌癥。

　　如果您對目前的治療有疑問，或者想要咨詢更合適的治療方案，請聯系無癌家園醫學部申請國際會診。

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