非小細胞肺癌免疫治療,2022年11月10日FDA批準CTLA-4抑制劑Imjudo聯合PD-L1抑制劑Imfinzi與鉑類化療用于治療非小細胞肺癌

　　非小細胞肺癌免疫治療,2022年11月10日FDA批準CTLA-4抑制劑Imjudo聯合PD-L1抑制劑Imfinzi與鉑類化療用于治療非小細胞肺癌

　　"I+I"治療方案獲批

　　2022年11月10日，FDA宣布批準PD-L1抑制劑Imfinzi(德瓦魯單抗，Durvalumab)聯合CTLA-4抑制劑Imjudo(Tremelimumab)與鉑類化療，用于治療EGFR及ALK陰性的轉移性非小細胞肺癌成年患者。

　　該批準基于POSEIDON試驗(NCT03164616)當中得到的數據。該試驗評估了德瓦魯單抗、Tremelimumab與鉑類化療組合的不同用藥方案，治療未接受過全身治療的轉移性非小細胞肺癌患者的療效。

　　該試驗分為3個治療組：

　?、俚峦唪攩慰?Tremelimumab(“I+I”)+化療，持續4個周期，然后每4周接受德瓦魯單抗及維持化療，第16周，接受第五劑Tremelimumab;

　?、诘峦唪攩慰?化療4個周期，然后接受德瓦魯單抗和維持化療;

　?、?個周期鉑類化療，然后接受維持化療。

　　結果顯示，①組患者的中位總生存期為14個月，中位無進展生存期為6.2個月;③組僅為11.7個月和4.8個月。

　　緩解率方面，“I+I”+化療方案的優勢同樣明顯。①組患者的整體緩解率為39%，中位緩解持續時間為9.5個月;③組僅為24%和5.1個月。

　　此前，一項發布于2022年世界肺癌大會上的研究還分析了“I+I”+化療的一線治療方案，在不同類型的基因突變的患者當中的療效。

　　基因突變類型不同,療效差距顯著

　　報告當中囊括了STK11突變、KEAP1突變、KRAS突變的非小細胞肺癌患者，一線方案均為“I+I”+ 化療，隨訪時間較長，主要分析指標為24個月生存率。這些患者均不存在EGFR或ALK突變，且EGFR評分為0~1分，為Ⅳ期疾病。

　　KRAS突變是非小細胞肺癌最常見的驅動基因突變之一，約占所有患者的25%;大約6%~15%的非小細胞肺癌因KEAP1突變而驅動，大約15%的非小細胞肺癌患者存在KRAS驅動及STK11突變。

　　作為對照，研究還分析了接受德瓦魯單抗+化療的二聯方案、以及單獨化療方案治療的同類突變患者，以及接受上述三類治療的野生型(不存在特定突變)的患者的生存情況。

　　本次及前期公布的數據總結如下表：

　　從中我們可以看出一些結論：

　　●整體來說，不同類型突變的患者，接受不同方案治療的療效是有一定的差距的，且三聯方案療效整體比二聯方案更好、二聯方案整體比單獨化療更好。這也證實了，基因突變對于免疫治療及化療的療效確實存在重要的影響。

　　●其中，與其它兩種突變類型的患者相比，KRAS突變的患者接受三聯方案(CTLA-4抑制劑+PD-L1抑制劑+化療)治療，長期生存率是相對比較理想的，2年生存率達到了51.7%;

　　●且與其它兩種突變類型的患者相比，KRAS突變的患者接受二聯方案(PD-L1抑制劑+化療)或化療方案治療的長期生存率都較高;

　　●與野生型的患者相比，STK11突變患者接受三類方案治療的長期生存情況都不太理想;

　　●與野生型的患者相比，KEAP1突變和KRAS突變的患者接受二聯方案及化療方案的長期生存情況都不太理想，但三聯方案能夠達到較好的生存率，其中KRAS突變患者接受三聯方案治療的長期生存率更高。

　　檢測基因突變對于免疫治療的意義有多大?哪些基因突變會讓免疫治療的效果更好、哪些基因突變會讓免疫治療的效果更差、哪些基因突變會讓患者接受免疫治療時更容易發生危險?

　　這些問題直接關系到了患者接受治療之后能活多久、是否會免疫突發進展。因此，我們總結了一些常見的、與免疫治療療效密切相關的基因，以供大家參考。

　　這些類型的患者,用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更好

　　攜帶POLE/POLD1基因突變、CDK12基因缺失、PBRM1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑，療效較好。

　　1、POLE/POLD1

　　一項由中山大學許瑞華教授團隊完成、發布于頂級醫學期刊《JAMA Oncology》雜志上的研究中指出，攜帶POLE/POLD1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑的療效更好。

　　根據研究的結構，同樣接受免疫治療，存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個月，不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的優勢仍然非常顯著(28個月 vs 16個月)。

　　2、CDK12

　　CDK12在維持細胞基因組的穩定方面有獨特的作用。從機理上來說，CDK12的缺失可能導致DNA損傷修復基因表達沉默，造成細胞處于與損傷修復基因缺陷相同的狀態。

　　部分試驗已經證實了CDK12基因缺失的患者能夠對PD-1抑制劑產生更好的響應。例如根據一項發布于2019年ESMO大會上的報告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6線使用PD-1抑制劑治療(包括派姆單抗及納武單抗)的前列腺特異性抗原反應發生率為38%，中位無進展生存期6.6個月。

　　3、PBRM1/ARID2

　　一些研究認為，PBRM1/ARID2等基因突變的患者，對于免疫治療的響應率更高。

　　這些類型的患者,不適合使用PD-1/PD-L1抑制劑

　　攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的患者，可能對PD-1抑制劑天然耐藥。

　　驅動基因陽性的非小細胞肺癌患者，以及部分類型癌癥的初治患者，不推薦使用PD-1抑制劑。

　　終末期、免疫功能衰敗的患者，以及曾經發生過嚴重的自身免疫性疾病或免疫相關不良事件的患者，不推薦嘗試PD-1抑制劑治療。

　　這些類型的患者,謹慎用PD-1/PD-L1抑制劑

　　伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變等的患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑，可能發生爆發進展!

　　在一項派姆單抗(一種經典的PD-1抑制劑)的Ⅱ期臨床試驗中曾經招募過11例未接受過靶向治療的EGFR突變型非小細胞肺癌患者，其中73%的患者PD-L1表達為強陽性(TPS≥50%)。

　　正常來說，這部分患者應該屬于有很大希望對免疫治療有良好響應的患者，但實際的療效卻是，僅有1例患者對派姆單抗的治療有響應，緩解率僅9%;再次進行基因檢測，研究者們驚訝地發現，這名患者的前一次檢測結果錯了，他其實根本沒有EGFR突變!事實上，EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應率是0!

　　在這部分患者中，原本有64%屬于EGFR抑制劑敏感性突變(包括EGFR 19缺失和L858R突變)，如果他們當初選擇了靶向治療，很可能會有完全不一樣的治療結局。這一方面凸顯了基因檢測對于免疫治療結果預測的重要意義，一方面也說明了選對治療方案對于患者的重要性。免疫治療再好，也要用對適應癥，否則一樣毫無療效。

　　除此以外，在研究進行的6個月內，已經有2例患者因嚴重的免疫相關不良事件死亡。EGFR突變患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，不僅療效不盡如人意，副作用也更加嚴重。

　　很多其它臨床試驗也證實了這一點。奧希替尼聯合德瓦魯單抗(一種PD-L1抑制劑)治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者，不良反應中間質性肺病的發生率高達38%;吉非替尼聯合德瓦魯單抗治療，3~4級肝酶升高的發生比例高達40%~70%。

　　一項link研究綜合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三項試驗的結果，最終得到結論，在EGFR敏感突變陽性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效，甚至比不上使用多西他賽的療效。

　　免疫檢查點抑制劑這類被譽為“神藥”的新藥雖有“療效如神”的表現，但實際上也只是在其對應的適應癥上“療效如神”。許多患者和家屬、甚至部分醫生盲信“神藥”的效果，不論病情如何統統使用PD-1抑制劑，其實很可能存在非常大的風險。

　　基因藥物匯提醒大家，抗癌藥物的應用必須謹慎，治療方案的選擇應當基于患者的獨特病情?，F如今，基因檢測是詳細了解患者疾病特點的重要手段，大家應該在完成了必要檢測的基礎之上，選擇更合適的藥物治療方案。

　　不知道大家在接受治療前是否已經全面評估過病情、并且完善了相關的基因檢測?如果大家希望得到更詳細的用藥指導，可以聯系基因藥物匯。醫學部會幫助大家評估病情，尋找更合適的治療項目，或幫助大家匹配適合的臨床試驗。