


非小細胞肺癌免疫治療,2022年11月10日FDA批準CTLA-4抑制劑Imjudo聯合PD-L1抑制劑Imfinzi與鉑類化療用于治療非小細胞肺癌
"I+I"治療方案獲批
2022年11月10日,FDA宣布批準PD-L1抑制劑Imfinzi(德瓦魯單抗,Durvalumab)聯合CTLA-4抑制劑Imjudo(Tremelimumab)與鉑類化療,用于治療EGFR及ALK陰性的轉移性非小細胞肺癌成年患者。
該批準基于POSEIDON試驗(NCT03164616)當中得到的數據。該試驗評估了德瓦魯單抗、Tremelimumab與鉑類化療組合的不同用藥方案,治療未接受過全身治療的轉移性非小細胞肺癌患者的療效。
該試驗分為3個治療組:
?、俚峦唪攩慰?Tremelimumab(“I+I”)+化療,持續4個周期,然后每4周接受德瓦魯單抗及維持化療,第16周,接受第五劑Tremelimumab;
?、诘峦唪攩慰?化療4個周期,然后接受德瓦魯單抗和維持化療;
?、?個周期鉑類化療,然后接受維持化療。
結果顯示,①組患者的中位總生存期為14個月,中位無進展生存期為6.2個月;③組僅為11.7個月和4.8個月。
緩解率方面,“I+I”+化療方案的優勢同樣明顯。①組患者的整體緩解率為39%,中位緩解持續時間為9.5個月;③組僅為24%和5.1個月。
此前,一項發布于2022年世界肺癌大會上的研究還分析了“I+I”+化療的一線治療方案,在不同類型的基因突變的患者當中的療效。
基因突變類型不同,療效差距顯著
報告當中囊括了STK11突變、KEAP1突變、KRAS突變的非小細胞肺癌患者,一線方案均為“I+I”+ 化療,隨訪時間較長,主要分析指標為24個月生存率。這些患者均不存在EGFR或ALK突變,且EGFR評分為0~1分,為Ⅳ期疾病。
KRAS突變是非小細胞肺癌最常見的驅動基因突變之一,約占所有患者的25%;大約6%~15%的非小細胞肺癌因KEAP1突變而驅動,大約15%的非小細胞肺癌患者存在KRAS驅動及STK11突變。
作為對照,研究還分析了接受德瓦魯單抗+化療的二聯方案、以及單獨化療方案治療的同類突變患者,以及接受上述三類治療的野生型(不存在特定突變)的患者的生存情況。
本次及前期公布的數據總結如下表:
從中我們可以看出一些結論:
●整體來說,不同類型突變的患者,接受不同方案治療的療效是有一定的差距的,且三聯方案療效整體比二聯方案更好、二聯方案整體比單獨化療更好。這也證實了,基因突變對于免疫治療及化療的療效確實存在重要的影響。
●其中,與其它兩種突變類型的患者相比,KRAS突變的患者接受三聯方案(CTLA-4抑制劑+PD-L1抑制劑+化療)治療,長期生存率是相對比較理想的,2年生存率達到了51.7%;
●且與其它兩種突變類型的患者相比,KRAS突變的患者接受二聯方案(PD-L1抑制劑+化療)或化療方案治療的長期生存率都較高;
●與野生型的患者相比,STK11突變患者接受三類方案治療的長期生存情況都不太理想;
●與野生型的患者相比,KEAP1突變和KRAS突變的患者接受二聯方案及化療方案的長期生存情況都不太理想,但三聯方案能夠達到較好的生存率,其中KRAS突變患者接受三聯方案治療的長期生存率更高。
檢測基因突變對于免疫治療的意義有多大?哪些基因突變會讓免疫治療的效果更好、哪些基因突變會讓免疫治療的效果更差、哪些基因突變會讓患者接受免疫治療時更容易發生危險?
這些問題直接關系到了患者接受治療之后能活多久、是否會免疫突發進展。因此,我們總結了一些常見的、與免疫治療療效密切相關的基因,以供大家參考。
這些類型的患者,用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更好
攜帶POLE/POLD1基因突變、CDK12基因缺失、PBRM1基因突變的患者,使用PD-1抑制劑,療效較好。
1、POLE/POLD1
一項由中山大學許瑞華教授團隊完成、發布于頂級醫學期刊《JAMA Oncology》雜志上的研究中指出,攜帶POLE/POLD1基因突變的患者,使用PD-1抑制劑的療效更好。
根據研究的結構,同樣接受免疫治療,存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個月,不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者,生存期的優勢仍然非常顯著(28個月 vs 16個月)。
2、CDK12
CDK12在維持細胞基因組的穩定方面有獨特的作用。從機理上來說,CDK12的缺失可能導致DNA損傷修復基因表達沉默,造成細胞處于與損傷修復基因缺陷相同的狀態。
部分試驗已經證實了CDK12基因缺失的患者能夠對PD-1抑制劑產生更好的響應。例如根據一項發布于2019年ESMO大會上的報告,CDK12基因缺失的前列腺癌患者,4~6線使用PD-1抑制劑治療(包括派姆單抗及納武單抗)的前列腺特異性抗原反應發生率為38%,中位無進展生存期6.6個月。
3、PBRM1/ARID2
一些研究認為,PBRM1/ARID2等基因突變的患者,對于免疫治療的響應率更高。
這些類型的患者,不適合使用PD-1/PD-L1抑制劑
攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的患者,可能對PD-1抑制劑天然耐藥。
驅動基因陽性的非小細胞肺癌患者,以及部分類型癌癥的初治患者,不推薦使用PD-1抑制劑。
終末期、免疫功能衰敗的患者,以及曾經發生過嚴重的自身免疫性疾病或免疫相關不良事件的患者,不推薦嘗試PD-1抑制劑治療。
這些類型的患者,謹慎用PD-1/PD-L1抑制劑
伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變等的患者,使用PD-1/PD-L1抑制劑,可能發生爆發進展!
在一項派姆單抗(一種經典的PD-1抑制劑)的Ⅱ期臨床試驗中曾經招募過11例未接受過靶向治療的EGFR突變型非小細胞肺癌患者,其中73%的患者PD-L1表達為強陽性(TPS≥50%)。
正常來說,這部分患者應該屬于有很大希望對免疫治療有良好響應的患者,但實際的療效卻是,僅有1例患者對派姆單抗的治療有響應,緩解率僅9%;再次進行基因檢測,研究者們驚訝地發現,這名患者的前一次檢測結果錯了,他其實根本沒有EGFR突變!事實上,EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應率是0!
在這部分患者中,原本有64%屬于EGFR抑制劑敏感性突變(包括EGFR 19缺失和L858R突變),如果他們當初選擇了靶向治療,很可能會有完全不一樣的治療結局。這一方面凸顯了基因檢測對于免疫治療結果預測的重要意義,一方面也說明了選對治療方案對于患者的重要性。免疫治療再好,也要用對適應癥,否則一樣毫無療效。
除此以外,在研究進行的6個月內,已經有2例患者因嚴重的免疫相關不良事件死亡。EGFR突變患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療,不僅療效不盡如人意,副作用也更加嚴重。
很多其它臨床試驗也證實了這一點。奧希替尼聯合德瓦魯單抗(一種PD-L1抑制劑)治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者,不良反應中間質性肺病的發生率高達38%;吉非替尼聯合德瓦魯單抗治療,3~4級肝酶升高的發生比例高達40%~70%。
一項link研究綜合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三項試驗的結果,最終得到結論,在EGFR敏感突變陽性的患者中,使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效,甚至比不上使用多西他賽的療效。
免疫檢查點抑制劑這類被譽為“神藥”的新藥雖有“療效如神”的表現,但實際上也只是在其對應的適應癥上“療效如神”。許多患者和家屬、甚至部分醫生盲信“神藥”的效果,不論病情如何統統使用PD-1抑制劑,其實很可能存在非常大的風險。
基因藥物匯提醒大家,抗癌藥物的應用必須謹慎,治療方案的選擇應當基于患者的獨特病情?,F如今,基因檢測是詳細了解患者疾病特點的重要手段,大家應該在完成了必要檢測的基礎之上,選擇更合適的藥物治療方案。
不知道大家在接受治療前是否已經全面評估過病情、并且完善了相關的基因檢測?如果大家希望得到更詳細的用藥指導,可以聯系基因藥物匯。醫學部會幫助大家評估病情,尋找更合適的治療項目,或幫助大家匹配適合的臨床試驗。
2. 備注【癌種】申請方舟援助計劃
患者咨詢電話:400-666-7998
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TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
本網站新聞資訊、文章、研究數據、治療案例均來自于國內外醫學論文,所涉及到的新藥、新技術有可能還處于臨床研究階段,患者不能作為治療疾病的依據。癌癥治療目前尚無治愈手段,患者需要在醫生的指導下,在醫院接受正規治療或參加新藥新技術臨床試驗。

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