非小細胞肺癌免疫治療耐藥后怎么辦,這三個方向都有新發展

　　非小細胞肺癌免疫治療耐藥后怎么辦,這三個方向都有新發展

　　非小細胞肺癌，是靶向治療發展最快的癌種之一。臨床上，非小細胞肺癌患者最優先考慮的治療方案即靶向治療方案，如果沒有相關的驅動基因突變，大部分滿足條件的患者會轉而考慮使用免疫檢查點抑制劑，即PD-1/PD-L1抑制劑。

　　但對靶向藥物耐藥的患者，相當一部分可以考慮下一代的靶向治療藥物;對免疫檢查點抑制劑耐藥的患者，很多情況下，卻只能轉而考慮化療。

　　好在，近幾年，越來越多有潛力的新藥或新方案已經在這個適應癥上展露頭角，既往PD-1/PD-L1耐藥的非小細胞肺癌也有了更多新的治療策略!

　　新一代免疫檢查點抑制劑

　　靶向治療藥物耐藥，后續治療當中選擇下一代的靶向治療藥物;同理，免疫治療藥物耐藥之后，是否可以選擇下一代的免疫治療藥物呢?

　　起初，臨床上曾經嘗試使用其它免疫檢查點的藥物，例如CTLA-4抑制劑伊匹木單抗等，作為PD-1/PD-L1抑制劑耐藥后的方案或聯合用藥方案，以延長患者獲益的時間。不過整體來說，這類方案的療效很難滿足患者的需求。

　　現在，更多的新藥開始沖擊這一領域，為患者帶來了新的選擇。

　　1、伊匹木單抗等CTLA-4抑制劑

　　伊匹木單抗(Ipilimumab，Yervoy)又稱Y藥，這款藥物與納武單抗(Nivolumab，Opdivo，即O藥)的雙免疫聯合用藥方案“O+Y”組合，在多類癌癥當中取得了非常出色的療效，已經獲批了多個癌種的適應癥。

　　一些研究也認為，在抗PD-1/PD-L1方案耐藥之后，使用免疫檢查點抑制劑的聯合方案能夠繼續獲得臨床益處。伊匹木單抗聯合納武單抗(或派姆單抗)的方案在這部分患者的治療當中能夠取得一些療效，但整體來說療效并不理想。部分研究當中，聯合方案的疾病控制率在33.3%，但這部分患者的獲益時間可以達到8個月、12個月、14個月及16個月之久。

　　這是符合免疫治療的特點的——在一少部分患者當中，免疫治療可以取得非常持久的療效，這部分患者也被視為“超級響應者”。

　　此外，這一靶點的新藥也有不錯的表現。根據OncoC4公司2022年4月26日發布的公告，FDA已經授予其研發的新一代抗CTLA-4單克隆抗體藥物ONC-392快速通道資格，作為單藥治療方案，用于前線PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的轉移性非小細胞肺癌患者。

　　不同于現有的抗CTLA-4藥物，ONC-392是一種以獨特方式靶向CTLA-4的抗體，可選擇性地消除腫瘤浸潤性調節性T細胞 (Treg)，而不影響外周T細胞中的T細胞活化。換句話說，ONC-392能夠在保留CTLA-4對自身免疫性疾病的正常保護功能的同時，增強T細胞抗腫瘤的活性。

　　目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001試驗正在驗證ONC-392單藥方案，以及與PD-1抑制劑的聯合方案，治療晚期實體瘤和非小細胞肺癌的療效。

　　2、AK112等新一代PD-1抑制劑

　　就在前幾天，AK112剛剛獲得了我國國家藥品監督管理局(NMPA)授予的突破性療法稱號，用于聯合多西他賽治療既往PD-1/PD-L1抑制劑及含鉑化療耐藥的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

　　AK112是一款PD-1/VEGF雙特異性抗體，不僅能夠阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合與作用效果，也能夠阻斷VEGF與VEGF受體的結合，實現抗血管生成抑制劑的作用效果。換句話說，這款藥物同時具備免疫與靶向兩類藥物的特性，既是PD-1抑制劑，也是靶向藥(抗血管生成抑制劑)。

　　目前正在進行的Ⅱ期試驗(NCT04736823)當中，研究者評估了AK112聯合多西他賽，治療先前接受過鉑類化療及抗PD-1治療失敗的非小細胞肺癌患者的療效。這個隊列的患者的中位隨訪時間目前為5.9個月，整體緩解率為40.0%，疾病控制率為80.0%;中位無進展生存期為6.6個月，6個月無進展生存率為51.1%。

　　新型細胞療法

　　我們已經知道，免疫檢查點抑制劑抑制劑的效果就仿佛是“給免疫細胞‘打雞血’”，發掘它們的潛力。但如果這種“打雞血”行為已經達不到效果、患者對免疫治療耐藥了，那么還有什么治療手段呢?

　　很簡單，就是增加一批新的免疫細胞。

　　目前臨床上非常熱門的新型細胞療法，包括大家熟知的CAR-T，以及近期發展迅速的TILs、NK、DC等。其中部分細胞療法已經在PD-1/PD-L1耐藥患者的治療中展現出了不錯的潛力。

　　1、TILs

　　TIL的全稱是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即腫瘤浸潤淋巴細胞，是一類深入腫瘤組織間質中的、具有更強殺傷能力的淋巴細胞，主要類型包括T細胞和NK細胞等。

　　在一項收錄于Nature Medicine的研究中，總計納入了20例患者，且均為在接受納武單抗單藥治療后發生了耐藥的非小細胞肺癌患者。

　　試驗前，研究者預設了17%的安全性范圍，也就是說，若因治療而導致嚴重不良事件的發生率超過了17%，那么試驗會立刻停止。而最終的嚴重不良事件為12.5%，TILs方案安全“上岸”。

　　而在療效方面，TILs療法與納武單抗的聯合方案，同樣取得了非常出色的結果。在13例病灶可評估的患者當中，3例患者取得了臨床完全緩解，完全緩解率高達23%!

　　同時，這種緩解也是非常持久的。2例達到完全緩解的患者，至今已經持續了1.5年的無癌生活!

　　除此以外，還有11例患者報告了腫瘤負荷的減少，中位值達到35%。

　　研究者表示，降低的腫瘤負荷，意味著患者同樣可以獲得更好的生活質量。同時研究者也分析指出，不論是否達到了臨床完全緩解并長期獲益，在接受TILs治療之后，有響應的患者體內都能夠檢測到比之前更加豐富的T細胞。這些T細胞具備腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的特質，很可能能夠為患者后期的治療提供一些有益的助力。

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　　目前已經有國產TILs療法獲得批準開始進行臨床試驗，多類實體瘤都在招募范圍之內。如果大家缺乏標準治療方案，又希望嘗試一些新的治療手段，可以聯系基因藥物匯了解TILs療法的臨床試驗項目招募詳情。

　　2、DC疫苗

　　樹突狀細胞又稱樹突細胞，即dendritic cell(DC)。這是一種哺乳動物特有的免疫細胞，能夠調節先天免疫和后天免疫反應。樹突細胞最重要的功能，是將處理過的抗原呈遞給T細胞，因此屬于一種抗原呈遞細胞。

　　目前臨床上已經有很多DC疫苗在臨床試驗當中發揮力量。在非小細胞肺癌這一適應癥上，DC疫苗DCVAC/LuCa的發展最快，緩解率最高可以達到25%;在較大樣本的試驗當中，目前的整體緩解率也保持在20%以上。

　　聯合或換用靶向治療藥物

　　上述幾類方案，從作用機理上來說，都是在患者的“免疫”上下功夫。都說癌癥精準治療是靶向治療與免疫治療“兩條腿走路”，那么對免疫治療耐藥的患者，有沒有可能換用靶向治療呢?

　　臨床上確實有這樣的成功案例，而且很多時候都依托著基因檢測手段與靶向治療藥物的發展。一些原本沒有驅動基因突變、因而不得不退而求其次使用免疫治療的非小細胞肺癌患者，以及一些有驅動基因突變、但還沒有可用的藥物的患者，隨著二代測序(NGS)的問世，以及更多靶點的新藥的發展，也得到了使用靶向治療的機會。

　　一位43歲的患者，確診為肺腺癌，PD-L1表達高達75%，且未檢出EGFR及ALK等肺腺癌常用的驅動基因突變。根據常規方案，這位患者接受了卡鉑+培美曲塞+派姆單抗治療。療效大約持續了1年，很快再次進展，同時還出現了顱內轉移病灶。

　　二代測序(NGS)的結果還顯示患者存在KIF5B-RET融合，因此新藥RET抑制劑塞爾帕替尼成為了患者的選擇。后續的療效也非常理想，不僅患者的肺部病灶縮小，而且顱內病灶也消失了。

　　另一位肺腺癌患者，癌細胞PD-L1表達為20%~30%，而且腫瘤突變負荷很高，TMB為58.58個突變/Mb?；颊呔芙^了化療，首先接受了PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的治療(臨床試驗)，但結果并不理想，治療2個月后病灶仍在增大。

　　好在此時，患者得到了使用新靶點靶向藥物的機會。她的二代測序(NGS)檢測結果提示了NCOR2-NTRK1融合突變，因此用上了NTRK抑制劑拉羅替尼。療效非常明顯，治療僅1個月病灶就縮小了30%，至半年時，一部分病灶徹底消失了。

　　這些幸存者案例都在提醒著我們，當患者對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的時候，完全可以轉而尋找合適的靶向治療藥物。免疫治療爭取的生存期，很可能就能夠讓患者等到一款合適的靶向治療藥物，成為靶向治療“特效藥”之下的幸運者。

　　當然，也有一系列靶向治療藥物，并不依賴基因突變發揮療效，這些藥物通過阻斷新血管的生成來阻止癌細胞的增殖與轉移。這類靶向VEGF/VEGFR的藥物又被稱為抗血管生成抑制劑。

　　對免疫治療耐藥的患者使用免疫+抗血管的聯合方案也是治療的思路之一，部分研究的結構驗證了其療效。Ⅱ期Lung-MAP試驗的子研究S1800A當中，納入了已經對免疫檢查點抑制劑(ICIs)產生了獲得性耐藥的患者，并為患者提供了派姆單抗(Pembrolizumab，Keytruda)+雷莫蘆單抗(Ramucirumab，Cyramza)的治療方案，對照組則根據患者的各項指標，選擇符合當前治療標準的方案。

　　研究共納入了137例符合適應癥的患者。結果顯示，接受派姆單抗+雷莫蘆單抗治療的患者，中位總生存期為15.0個月，而對照組的患者，中位總生存期僅有11.6個月!

　　小匯有話說

　　除了上面提到的這幾種以外，還有很多的方案、尤其是新型免疫治療方案，在PD-1/PD-L1耐藥的非小細胞肺癌的治療中都具有不錯的潛力。我們將在后續的直播當中詳細講解這些細胞免疫治療方案，如果有興趣，歡迎大家屆時預約收聽。有疑問的患者，可以咨詢基因藥物匯醫學部獲得幫助。

　　當然，上述的很多種治療方案，其實都可以用于一線治療，延長患者在這個階段的治療當中的緩解及獲益時間，例如其中的“O+Y”及DC疫苗等等。我們非常期待這些新藥、新方案在未來的發展。