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Zolbetuximab臨床試驗,Zolbetuximab(IMAB362)治療胃和胃食管交界(GEJ)腺癌的臨床試驗研究
1、試驗目的
在 Claudin(CLDN)18.2 陽性、人表皮生長因子受體 2(HER2)陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃和胃食管交界處(GEJ)腺癌受試者中，通過測量無進展生存期(PFS)來比較 zolbetuximab +卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)與安慰劑+CAPOX(作為一線治療)的有效性以及總生存期(OS)，客觀緩解率(ORR)，緩解持續時間(DOR)，安全性和耐受性，健康相關生命質量(HRQoL)，藥代動力學和免疫原性特征。
2、試驗設計
試驗分類:安全性和有效性
試驗分期:III 期
設計類型:平行分組
隨機化:隨機化
盲法:雙盲
試驗范圍:國際多中心試驗
3、受試者信息
年齡:18 歲(最小年齡)至無歲(最大年齡)
性別:男+女
健康受試者:無
入選標準
1.必須從受試者或其法定代表處(如使用)獲得經機構審查委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC)根據國家法規(例如美國研究中心的健康保險流通與責任法案[HIPAA]授權)批準的書面知情同意書和保密信息。
2.在簽署知情同意書時，受試者根據當地法規被視為成人(例如在美國，年齡為≥ 18 歲)。
3.女性受試者如果符合以下條件就有資格參加研究：未懷孕(篩選時血清妊娠試驗陰性;血清 β 人絨毛膜促性腺激素[β-hCG]升高但通過其他檢查證明不是妊娠狀態的女性受試者有資格參加研究)并且適用以下至少 1 個條件：
●不是[附錄 12.3 避孕要求]中定義的有生育能力女性(WOCBP) 或者
● 是 WOCBP 但同意在整個治療期間以及至研究治療末次給藥后 6 個月遵守[附錄 12.3 避孕要求]定義的避孕指導
4.女性受試者必須同意在整個研究期內自篩選時起開始停止哺乳并持續至末次研究藥物給藥后 6 個月。
5.女性受試者在整個研究期內自篩選時起不得捐贈卵子并持續至末次研究藥物給藥后 6 個月。
6.女性伴侶有生育能力的男性受試者必須同意在治療期間以及至研究治療末次給藥后6個月采用[附錄12.3避孕要求]要求的避孕措施。
7.男性受試者必須同意從篩選開始，在整個研究期間以及至藥物末次給藥后 6 個月內不得捐精。
8.整個研究期間以及研究藥物末次給藥后 6 個月內，有妊娠或哺乳伴侶的男性受試者必須同意在其伴侶妊娠期間或哺乳期間禁欲或使用避孕套。
9.受試者同意在本研究中接受研究藥物時不會參加另一項干預性研究。
10.受試者經組織學證實診斷為胃或 GEJ 腺癌。
11.受試者在研究治療首次給藥前 28 天內經影像學證實為局部晚期不可切除或轉移性疾病。
12.受試者在研究治療首次給藥前 28 天內根據 RECIST 1.1 有可測量的疾病。對于只有 1 個可測量病灶和接受既往放療的受試者，病灶必須在既往放療范圍外，或必須在放療后有記錄的進展。
13.受試者的腫瘤有≥ 75%腫瘤細胞表達 CLDN18.2，中心實驗室IHC 檢測確定有中至重度膜染色。
14.受試者患有已知 HER2 陰性的胃或 GEJ 腫瘤。
15.受試者的 ECOG 體能狀態為 0 或 1。
16.研究者認為受試者的預期壽命≥12 周。
17.在研究治療首次給藥之前 14 天內，根據中心實驗室的檢查分析，受試者必須符合以下所有標準。在篩選期內有多個中心實驗室數據的情況下，應采用最近的數據確定資格。
● 血紅蛋白(Hgb)≥ 9 g/dl。注意：受試者在篩選時獲得血液學數值前14天內不得接受任何生長因子或輸血。需要輸血才能符合參試標準的受試者沒有參試資格。
●中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1.5 × 109/L
●血小板≥ 100 × 109/L
●白蛋白≥2.5 g/dL
●總膽紅素≤1.5 倍正常上限(ULN)
●天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 和丙氨酸氨基轉移酶(ALT) ≤2.5 倍 ULN，并且無肝轉移(若發生肝轉移，則為 ≤5倍 ULN)。
● 估計的肌酐清除率≥ 30 mL/min
●凝血酶原時間/國際標準化比值(INR)和部分凝血活酶時間(PTT)≤1.5 倍 ULN(除接受抗凝治療的受試者外)
排除標準
1.受試者既往已接受了全身性化療治療局部晚期不可切除或轉移性胃或 GEJ 腺癌。但是只要受試者在研究治療首次給藥前至少6個月已完成新輔助化療或輔助化療的則可以接受。
2. 受試者已接受了局部晚期不可切除或轉移性胃癌或 GEJ 腺癌的放療治療，除非放療在研究治療首次給藥前>28 天已完成。受試者在研究治療首次給藥前≥ 14 天接受周圍骨轉移的姑息放療治療并已從所有急性毒性中恢復，則允許。
3. 受試者研究治療首次給藥前 28 天內已接受已知的具有抗腫瘤活性的草藥或其他治療。
4. 受試者在研究治療首次給藥前 14 天內已接受了全身性免疫抑制療法，包括全身性皮質類固醇治療。允許受試者使用生理替代劑量的氫化可的松或其等價物(定義為氫化可的松每日最高 30 mg或強的松每日最高 10 mg)，或者接受單次全身性皮質類固醇治療。
5. 受試者在研究治療首次給藥前 28 天內已接受了其他研究藥物或器械。
6. 受試者有既往嚴重過敏反應或對 Zolbetuximab 的已知組分或其他單克隆抗體(包括人源化或嵌合抗體)不耐受。
7. 受試者已知對研究治療的任何成分有立即或延遲的超敏反應、不耐受或禁忌。
8. 受試者既往對 CAPOX 的任何成分有嚴重過敏反應或不耐受。
9. 受試者已知有二氫嘧啶脫氫酶(DPD)缺乏癥(注意：應根據當地要求進行 DPD 缺乏癥篩查。)
10. 受試者患有胃出口綜合征或持續/反復嘔吐。
11. 最近出現胃出血的受試者或有證據表明胃潰瘍的有癥狀受試者，根據研究者的判斷將排除受試者的參與。
12. 受試者有已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知的活動性乙型肝炎(陽性 HBsAg)或丙型肝炎感染的陽性檢測史。對于HBsAg 陰性但 HBc Ab 陽性的受試者，將進行 HBV DNA 檢測，如果呈陽性則排除受試者。血清學陽性但丙型肝炎病毒(HCV)RNA 檢測結果陰性的受試者具有入組資格。
13. 受試者過去 2 年內患有需要全身性治療的活動性自身免疫性疾病。
14. 受試者患有需要全身性治療的活動性感染且在研究治療首次給藥前 14 天內未完全緩解。
15. 受試者患有重大心血管疾病，包括下列任何情況：
1)在第一劑研究藥物給藥前 6 個月內的充血性心力衰竭(定義為紐約心臟協會[NYHA]III 或 IV 級)、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、冠狀動脈血管成形術、支架置入術、冠狀動脈搭橋術、腦血管意外(CVA)或高血壓危象;
2)有臨床意義的室性心律失常病史(如
持續性室性心動過速，室顫，尖端扭轉型室性心動過速);
3)男性受試者：QTc 間期> 450 毫秒;女性受試者：QTc 間期> 470毫秒;
4)先天性長 QT 綜合征病史或家族史;
5)需要抗心律失常藥物治療的心律失常(在研究藥物首次給藥之前> 1 個月患有心率可控制的房顫的受試者有入組資格)
16. 受試者已知有中樞神經系統(CNS)轉移和/或癌性腦膜炎。
17. 受試者已知患有> 1 級的外周感覺神經病變，除非深部肌腱反射缺失是唯一的神經異常。
18. 受試者在研究治療首次給藥前≤28 天已接受了重大手術。a)受試者在研究治療首次給藥前≤14 天未從重大手術中康復。
19. 根據研究者的判斷，受試者患有會妨礙研究依從性的精神疾病或社交情況。
20. 根據研究者的判斷，受試者患有會妨礙研究依從性的精神疾病或社交情況。
21. 根據研究者的判斷，受試者患有會妨礙研究依從性的精神疾病或社交情況。
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：徐瑞華
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：中山大學腫瘤防治中心
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 中山大學腫瘤防治中心 | 徐瑞華 | 中國 | 廣東省 -廣州市 |
| 2 | 吉林大學第一醫院 | 李薇 | 中國 | 吉林省 -長春市 |
| 3 | 湖北省腫瘤醫院 | 胡勝 | 中國 | 湖北省 -武漢市 |
| 4 | 浙江省腫瘤醫院 | 應杰兒 | 中國 | 浙江省 -杭州市 |
| 5 | 天津市腫瘤醫院 | 巴一 | 中國 | 天津市 -天津市 |
| 6 | 徐州市中心醫院 | 孫三元 | 中國 | 江蘇省 -徐州市 |
| 7 | 河南省腫瘤醫院 | 李寧 | 中國 | 河南省 -鄭州市 |
| 8 | 西安交通大學第一附屬醫院 | 李恩孝 | 中國 | 陜西省 -西安市 |
| 9 | 福建省腫瘤醫院 | 楊建偉 | 中國 | 福建省 -福州市 |
| 10 | 河北省腫瘤醫院 | 殷飛 | 中國 | 河北省 -石家莊市 |
| 11 | 中國人民解放軍總醫院 | 白莉 | 中國 | 北京市 -北京市 |
| 12 | 常州市第一人民醫院 | 吳駿 | 中國 | 江蘇省 -常州市 |
| 13 | 鄭州大學第一附屬醫院 | 秦艷茹 | 中國 | 河南省 -鄭州市 |
| 14 | 蘇州大學附屬第二醫院 | 莊志祥 | 中國 | 江蘇省 -蘇州市 |
| 15 | 中南大學湘雅醫院 | 曾珊 | 中國 | 湖南省 -長沙市 |
| 16 | 臨沂市腫瘤醫院 | 李貞 | 中國 | 山東省 -臨沂市 |
| 17 | 新疆醫科大學附屬腫瘤醫院 | 趙兵 | 中國 | 新疆維吾爾自治區 -烏魯木齊市 |
| 18 | 中山大學附屬第六醫院 | 鄧艷紅 | 中國 | 廣東省 -廣州市 |
| 19 | 襄陽市中心醫院 | 易鐵男 | 中國 | 湖北省 -襄陽市 |
| 20 | 福建醫科大學附屬第一醫院 | 施烯 | 中國 | 福建省 -福州市 |
| 21 | 中國醫學醫學院腫瘤醫院 | 黃鏡 | 中國 | 北京市 -北京市 |
| 22 | 浙江大學醫學院第二附屬醫院 | 沈虹 | 中國 | 浙江省 -杭州市 |
| 23 | 天津醫科大學總醫院 | 鐘殿勝 | 中國 | 天津市 -天津市 |
| 24 | 四川省人民醫院 | 朱學強 | 中國 | 四川省 -成都市 |
| 25 | 河北大學附屬醫院 | 臧愛民 | 中國 | 河北省 -保定市 |
| 26 | 南華大學附屬第一醫院 | 戴文香 | 中國 | 湖南省 -衡陽市 |
| 27 | 無錫第四人民醫院 | 王騰 | 中國 | 江蘇省 -無錫市 |
| 28 | 錦州市中心醫院 | 王嵬 | 中國 | 遼寧省 -錦州市 |
| 29 | 廣西壯族自治區人民醫院 | 陳可和 | 中國 | 廣西壯族自治區 - 南寧市 |
| 30 | 廣東省人民醫院 | 馬冬 | 中國 | 廣東省 -廣州市 |
| 31 | 北京腫瘤醫院 | 沈琳 | 中國 | 北京市 -北京市 |
| 32 | 海南省人民醫院 | 王琳 | 中國 | 海南省 -?？谑?/td> |
| 33 | 吉林省腫瘤醫院 | 程穎 | 中國 | 吉林省 -長春市 |
| 34 | 哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 | 苑學禮 | 中國 | 黑龍江省 -哈爾濱市 |
| 35 | 吉林大學中日聯誼醫院 | 白元松 | 中國 | 吉林省 -長春市 |
| 36 | 大連醫科大學附屬第二醫院 | 張陽 | 中國 | 遼寧省 -大連市 |
| 37 | 大連大學附屬中山醫院 | 王若雨 | 中國 | 遼寧省 -大連市 |
| 38 | 中國醫科大學附屬盛京醫院 | 吳榮 | 中國 | 遼寧省 -沈陽市 |
| 39 | 廈門大學附屬第一醫院 | 盛旺 | 中國 | 福建省 -廈門市 |
| 40 | 江蘇省人民醫院 | 束永前 | 中國 | 江蘇省 -南京市 |
| 41 | 復旦大學附屬腫瘤醫院 | 郭偉劍 | 中國 | 上海市 -上海市 |
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