合作伙伴：
Repotrectinib(TPX-0005)臨床試驗,評價Repotrectinib在攜帶ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小細胞肺癌中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性的研究
1、試驗目的
主要目的： 確定在攜帶 ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 基因重排的晚期實體瘤的各受試者人群擴展隊列中，通過盲態獨立中心審查(BICR)評估經確認的客觀緩解率(ORR)。
2、試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：II 期
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國際多中心試驗
3、受試者信息
年齡：12 歲(最小年齡)至無上限(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.組織學或細胞學確診為攜帶ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤(包括原發性 CNS 腫瘤)。
2.受試者必須有記錄報告的 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合，使用以下任一方法通過基于組織的當地實驗室檢測確定：
a.下一代測序(NGS)或定量聚合酶鏈反應(qPCR)測試可以被接受用于確定分子學入選資格。
b.熒光原位雜交(FISH)測試并由申辦方在入組前選擇的中心實驗室檢測進行前瞻性確認了融合狀態，可以被接受用于確定分子學入選資格。由申辦方在入組前選擇的中心實驗室檢測進行前瞻性確認。
c.當地實驗室 IHC 檢測為陽性結果的基因融合狀態，應該在受試者入組前由當地實驗室或中心試驗室通過 NGS 或 qPCR 檢測進行前瞻性確認。
3.受試者必須根據入組時的年齡完成以下體能評分： 美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態 0-1(≥18 歲) Karnofsky 評分≥50(16 至<18 歲) Lansky 評分≥50(<16 歲)
4.年齡≥12 歲(或當地法規要求的年齡≥20 歲)。
5.愿意且能夠提供書面的機構審查委員會(IRB)/機構倫理委員會批準的知情同意書或 12 至 17 歲受試者父母或法定監護人簽署的同意書。
6.至少存在 1 個根據 RECIST(v1.1)確定的可測量病灶，需由申辦方在入組前選擇的盲態獨立中心影像審查(BICR)進行前瞻性確認。RECIST(v1.1)定義的僅有 CNS 可測量靶病灶(≥10 mm)的受試者符合條件。
7.攜帶 ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重排的晚期實體瘤受試者將被分配至 6 個不同的擴展(EXP)隊列，前提是符合所有入選和排除標準：
EXP-1：ROS1 TKI 初治的 ROS1+ NSCLC。既往未暴露于 ROS1 TKI。允許接受最多既往一個前線化療或免疫治療。
EXP-2：既往一個前線 ROS1 TKI 和一個前線含鉑類藥物化療的 ROS1+ NSCLC。 既往一個前線 ROS1 TKI 治療疾病進展或不耐受。 既往治療中使用的 ROS1 TKI 僅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib 或 Lorlatinib。
EXP-3：既往兩個前線 ROS1 TKI 和一個前線含鉑類藥物化療的 ROS1+ NSCLC。 既往兩個前線 ROS1 TKI 治療疾病進展或不耐受。既往治療中使用的 ROS1 TKI 僅限于 Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib、Lorlatinib、Brigatinib、Ensartinib 或Cabozantinib。
EXP-4：既往一線 ROS1 TKI 和未接受化療或免疫治療的 ROS1+NSCLC。 既往一線 ROS1 TKI 治療疾病進展或不耐受。 既往治療中使用的ROS1 TKI僅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib 或 Lorlatinib。
EXP-5：TRK TKI 初治的 NTRK+實體瘤。 既往未暴露于 TRK TKI。 允許任何線數的既往化療或免疫治療。
EXP-6：TRK TKI 經治的 NTRK+實體瘤。 既往一個前線或兩個前線 TRK TKI 治療疾病進展或不耐受。 既往治療中使用的TRK TKI僅限于Entrectinib、Larotrectinib 或 LOXO-195。 允許任何線數的既往化療或免疫治療。
8.開始 Repotrectinib 治療前與既往治療相關的必要洗脫期：如果最近的既往治療為 ROS 1 或 TRK TKI：入組經治擴展隊列(EXP-2、-3、-4 和-6)的受試者，自最后一次 TKI 治療結束必須經過 7 天或 5 個半衰期(以較短者為準)。在開始 Repotrectinib治療前，ROS1 或 TRK TKI 既往治療的所有副作用必須消退至≤1級。 自既往全身化療結束必須經過至少 14 天或 5 個半衰期(以較短者為準)，既往亞硝基脲類和絲裂霉素 C 至少為 42 天，既往治療的所有副作用必須消退至≤1 級，脫發除外。 自既往免疫治療結束必須經過至少 14 天，既往免疫治療的所有免疫相關副作用必須消退至≤1 級。
9.符合條件的無癥狀 CNS 轉移(經治或初治)和/或無癥狀軟腦膜癌的受試者。
10.良好的器官功能，基線實驗室值符合要求。
11.有生育能力的女性(WOCBP)在篩選期間血清妊娠檢查必須呈陰性，并且在參與研究期間既不能哺乳也不能備孕。
12.能夠完整吞咽膠囊(無需咀嚼、粉碎或打開)。
13.預期壽命≥3 個月。
14.愿意并有能力遵守計劃訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他研究程序。
排除標準
1.同時參與另外一項治療性臨床試驗。
2. 有癥狀的腦轉移或軟腦膜轉移。
3. 過去 2 年內有需要治療的既往癌癥史，皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌或者已完全切除的任何原位癌除外。
4. 在 Repotrectinib 治療開始前 4 周內進行過大手術。進入研究前 2 周內接受過放射療法(緩解骨痛的姑息治療除外)。姑息性放療(≤10 次)必須在登記入組研究前至少 48 小時結束。
5. 臨床顯著的心血管疾病(活動性或入組前 6 個月內)：心肌梗死、不穩定型心絞痛、冠狀動脈/外周動脈搭橋術、癥狀性充血性心力衰竭(紐約心臟病協會心功能分級≥II 級)、腦血管意外或短暫性腦缺血發作、癥狀性心動過緩、需要抗心律失常藥物。持續存在 CTCAE≥2 級的心律不齊。
6. 符合以下任一心臟標準： 使用篩選期臨床 ECG 機器導出的 QTc值，基于 3 次 ECG 得出的平均靜息心率校正的 QT 間期>470 msec靜息 ECG 顯示有任何臨床上重要的節律、傳導或形態異常 任何增加 QTc 間期延長風險或增加心律失常事件風險的因素
7. 已知需要持續治療的活動性感染包括細菌、真菌、病毒
8. 胃腸道疾病(例如，克羅恩病、潰瘍性結腸炎、短腸綜合征)或其他可能影響藥物吸收的吸收不良綜合征。
9. 周圍神經病、感覺異常、頭暈、味覺障礙、肌肉無力、共濟失調≥2 級。
10. 具有廣泛、彌散性、雙側或 CTCAE 3 級或 4 級間質性纖維化或間質性肺疾病的病史，包括肺部炎癥、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾病、閉塞性細支氣管炎和肺纖維化病史。既往有放射性肺炎病史的受試者不排除。
11. 其他重度急慢性醫學或精神疾病或實驗室檢查異常，可能增加與參與研究或研究藥物給藥相關的風險，或可能干擾研究結果解讀。
12. 目前正在使用或預期需要使用已知為 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑的藥物。
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：陸舜
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：上海市胸科醫院
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 上海市胸科醫院 | 陸舜 | 中國 | 上海市 -上海市 |
| 2 | 中國醫學科學院腫瘤醫院 | 李峻嶺 | 中國 | 北京市 -北京市 |
| 3 | 北京腫瘤醫院 | 方健 | 中國 | 北京市 -北京市 |
| 4 | 安徽省立醫院 | 潘躍銀 | 中國 | 安徽省 -合肥市 |
| 5 | 中南大學湘雅二醫院 | 胡春宏 | 中國 | 湖南省 -長沙市 |
| 6 | 廈門大學附屬第一醫院 | 吳敬勛 | 中國 | 福建省 -廈門市 |
| 7 | 上海市胸科醫院 | 姜麗巖 | 中國 | 上海市 -上海市 |
| 8 | 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 | 董曉榮 | 中國 | 湖北省 -武漢市 |
| 9 | 浙江大學醫學院附屬第一醫院 | 周建英 | 中國 | 浙江省 -杭州市 |
| 10 | 吉林大學第一醫院 | 崔久嵬 | 中國 | 吉林省 -長春市 |
| 11 | 河南省腫瘤醫院 | 趙艷秋 | 中國 | 河南省 -鄭州市 |
| 12 | 陸軍軍醫大學第一附屬醫院(重慶西南醫院) | 周向東 | 中國 | 重慶市 -重慶市 |
| 13 | 湖南省腫瘤醫院 | 楊農 | 中國 | 湖南省 -長沙市 |
| 14 | 福建省腫瘤醫院 | 林根 | 中國 | 福建省 -福州市 |
| 15 | 濟南市中心醫院 | 孫玉萍 | 中國 | 山東省 -淄博市 |
| 16 | 浙江省腫瘤醫院 | 張沂平 | 中國 | 浙江省 -杭州市 |
| 17 | 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 | 于雁 | 中國 | 黑龍江省 -哈爾濱市 |
| 18 | 四川大學華西醫院 | 羅鋒 | 中國 | 四川省 -成都市 |
| 19 | 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 | 應可凈 | 中國 | 浙江省 -杭州市 |
| 20 | 濰坊市人民醫院 | 于國華 | 中國 | 山東省 -濰坊市 |
| 21 | 四川省腫瘤醫院 | 姚文秀 | 中國 | 四川省 -成都市 |
| 22 | 徐州市中心醫院 | 王翔 | 中國 | 江蘇省 -徐州市 |
| 23 | 贛南醫學院第一附屬醫院 | 施華球 | 中國 | 江西省 -贛州市 |
| 24 | 中南大學湘雅三醫院 | 孟婕 | 中國 | 湖南省 -長沙市 |
| 25 | 遼寧省腫瘤醫院 | 馬銳 | 中國 | 遼寧省 -沈陽市 |
| 26 | 廣東省人民醫院 | 楊衿記 | 中國 | 廣東省 -廣州市 |
| 27 | 南京鼓樓醫院 | 苗立云 | 中國 | 江蘇省 -南京市 |
| 28 | 山西白求恩醫院 | 張俊萍 | 中國 | 山西省 -太原市 |
| 29 | 第四軍醫大學唐都醫院 | 蘇海川 | 中國 | 山西省 -太原市 |
| 30 | 吉林省腫瘤醫院 | 程穎 | 中國 | 吉林省 -長春市 |
| 31 | 中國人民解放軍陸軍特色醫學中心 | 何勇 | 中國 | 重慶市 -重慶市 |
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