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HZ-A-018臨床試驗,評價HZ-A-018膠囊在B細胞淋巴瘤中的安全性、耐受性和藥代動力學研究
1、試驗目的
主要目的：
1)評估 HZ-A-018 在 B 細胞淋巴瘤患者中的安全性及耐受性;
2)推薦II 期臨床研究的使用劑量(RP2D)。
次要目的：
1)評價單次和多次口服 HZ-A-018在 B 細胞淋巴瘤患者中的人體藥代動力學(PK)特征;
2)評估 HZ-A-018 在外周血單核細胞(PBMCs)中 BTK 靶點占據程度;
3)初步評價 HZ-A-018 的臨床抗腫瘤藥效.
2、試驗設計
試驗分類：安全性
試驗分期：I 期
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至 75 歲(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.年齡 18-75 周歲，性別不限，自愿簽署知情同意書。
2.體重≥45 kg。
3.ECOG 評分 0-1 分。
4.經研究者判斷，預期生存期至少超過 4 個月。
5.患有組織學或細胞學確診的、根據 2017 年 WHO 分類定義的成熟B細胞淋巴瘤，包括慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)和彌漫大 B 細胞性淋巴瘤(DLBCL)等;
DLBCL 先前治療必須包括美羅華(CD20 單抗)和蒽環類且需符合下列標準之一：
?、俳?2 線治療后未達完全緩解;
?、谌魏沃委熯^程中出現疾病進展;
?、圩泽w造血干細胞移植后 12 個月內疾病進展或復發;
?、芙浺痪€治療緩解后半年內復發;
?、萁?線治療后復發;
慢性淋巴細胞白血病(CLL)和其他惰性 B 細胞NHL 符合下列標準之一：
?、僦辽俳涍^一線治療無效(使用含美羅華為基礎的方案及烷化劑或蒽環類藥物治療后，療效評判為 SD 或PD);
?、谌魏尉徑?CR 或 PR)和疾病穩定后疾病進展或復發。
6.具有可測量病灶：對于 SLL、MCL、FL、DLBCL、MZL 等，要求淋巴結病灶任一長徑>1.5cm 或結外病灶任一長徑>1.0cm;對于CLL，外周血單克隆淋巴細胞≥5.0×109/L ; 對于 WM，IgM﹥2×ULN。
7.任何與既往治療相關的非血液學毒性應恢復至 1 級或以內(根據 NCI CTCAE 版本 5.0)，脫發除外。
8.骨髓功能基本正常(篩查前 14 天內未輸血、未使用 G-CSF、未使用藥物糾正)：
中性粒細胞絕對計數ANC≥0.75×109/L(如伴骨髓浸潤者則需≥0.5×109/L);
血小板計數≥50×109/L;
Hgb≥8.0 g/dL(WM 受試者、CLL 受試者伴骨髓浸潤者則需≥7.0 g/dL)。
9.腎功能基本正常：血清肌酐≤1.5×正常參考值上限(ULN)或估計肌酐清除率≥60 mL/min(男性：Cr(ml/min)=(140-年齡)×體重(kg)/72×血肌酐濃度(mg/dl);女性：Cr(ml/min)=(140-年齡)×體重(kg)/85×血肌酐濃度(mg/dl))。
10.肝功能基本正常：血清總膽紅素≤1.5×ULN (如有肝轉移，則血清總膽紅素應≤3.0×ULN); 谷草轉氨酶(AST)和谷丙轉氨酶(ALT)≤2.5×ULN(≤5.0×ULN，如果有肝轉移)。
11.育齡期女性和有生育能力男性受試者，在整個研究過程中和停止治療后 90 天內必須采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕、激素避孕藥物使用至少在入組前 3 個月開始使用。
12.男性受試者從開始治療至停止治療后 90 天內禁止捐精。
13.吞咽口服膠囊無困難。
14.愿意遵守訪視時間安排、給藥計劃、實驗室檢查以及其它試驗步驟。
排除標準
1.曾接受具有相同機制藥物(BTK 抑制劑)的治療。
2. 伴有淋巴瘤中樞神經系統浸潤。
3. 既往接受過器官移植或異基因造血干細胞移植。
4. 患有其他惡性腫瘤史。如為進行過治愈性治療且治療后 5 年內無疾病復發的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、原位宮頸癌或其它原位癌的患者無需排除。
5. 未經控制的全身性感染或需要靜脈注射抗菌藥治療的感染。
6. 簽署知情同意前 4 周內曾接受大型手術或發生嚴重創傷。
7. 入組前 6 個月內發生以下任何情況：明顯的心臟疾病，如充血性心力衰竭(NYHA III 或 IV 級心衰)、心肌梗死，不穩定型心絞痛;明顯的心電圖異常，如任何級別的房顫，II 度 II 型房室傳導阻滯或 III 度房室傳導阻滯或 QTc 間期(F 法)>470 msec(女性)或>450msec(男性);其他需要治療的心律失常。
8. 研究者認為由于其現有的腎病、神經/精神疾病、肝病或內分泌疾病而影響參與試驗的受試者。
9. 依從性差的受試者。
10. 入組前六個月內發生中風或者腦出血。
11. 經研究者判斷，具有不能控制的高血壓。
12. 目前有肺纖維化史、間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎等，經研究者判斷不適合參加研究者。
13. 患有活動性乙型或丙型肝炎感染(乙肝：HBV-DNA≥1000IU/mL;丙肝：HCV RNA 陽性且肝功能異常)或患有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或患有梅毒。
14. 有處于活躍狀態的胃腸道炎癥、慢性腹瀉、已知的憩室病或曾接受胃切除術或胃束帶手術或其他可能嚴重影響吸收的情況。
15. 需使用強效 CYP3A4/5 抑制劑(抗真菌藥酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、泰利霉素等，和抗生素克拉霉素等)或誘導劑(卡馬西平、利福平、苯妥英鈉等)治療的。
16. 入組前4周內或研究期間需要接受華法林或維生素K拮抗劑等抗凝治療，或存在出血傾向或凝血障礙。
17. 入組前 4 周內接受過抗腫瘤治療(包括化療、放療、免疫治療、靶向治療、中藥或其它臨床研究治療);簽署知情同意前 7 天內接受類固醇激素(劑量相當于潑尼松>20 mg)抗腫瘤治療。
18. 孕婦，哺乳期婦女，研究期間以及停止治療后的 3 個月內與其伴侶有生育計劃的女性或男性。
19. 入組前 4 周內參加另一項臨床試驗并服用藥物。
20. 經研究者判斷，存在其他可能導致受試者被迫中途終止研究的因素，如其他的嚴重疾病、嚴重的實驗室檢查異常、有其他影響受試者的安全或試驗資料及血樣收集的因素。
研究者信息
1、主要研究者信息
| 姓名 | 學位 | 職稱 | 單位名稱 |
| 錢文斌 | 醫學博士 | 主任醫師，教授，博士生導師 | 浙江大學醫學院附屬第一醫院 |
| 申屠建中 | 醫學博士 | 主任藥師 | 浙江大學醫學院附屬第一醫院 |
2、各參加機構信息
機構名稱：浙江大學醫學院附屬第一醫院
(主要)研究者：錢文斌，申屠建中
國家：中國
省(州)-城市：浙江省-杭州
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