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試驗目的
主要目的：
比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 在意向治療人群（ITT） 人群的 PFS，由獨立影像評估委員會（BIRC）根據 RECISTv1.1 評估。比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 在 ITT 人群的 OS。
次要目的：
比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 在 PD-L1CPS≥5%人群的 PFS，由 BIRC 根據 RECIST v1.1 評估。比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 在 PD-L1CPS≥5%人群的 OS。 比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 在 PD-L1 CPS≥5%人群在 PD-L1 CPS≥5%人群和 ITT 人群的 ORR、DCR、DoR、TTR， 由 BIRC 根據 RECIST v1.1 評 估。比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 在 PD-L1 CPS≥5%人群和 ITT 人群的 PFS、ORR、DCR、DoR、TTR，根據 RECIST v1.1 評估。比較 AK104 聯合 XELOX 與安慰劑聯合 XELOX 的安全性和耐受性、健康相關生活質量（HRQoL）。 評價 AK104 聯合 XELOX 的藥代動力學（PK）特征、免疫原性。
入選標準
1.能夠理解并自愿簽署書面知情同意書，知情同意書必須在執行 研究要求的指定研 究程序前簽署。
2.在簽署知情同意書（ICF）時年齡≥18 歲，≤ 75 周歲，男女 均可。
3.經病理組織學確診的胃或胃食管結合部（GEJ）腺癌。
4.不可手術切除的局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌。
5.受試者既往未接受過針對局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部 腺癌的全身系統性 治療；對于既往接受過以根治性為目的的新輔 助/輔助化療或放化療的受試者，疾 病進展至末次治療時間至少 間隔 6 個月。
6.根據 RECIST v1.1 標準，受試者至少有一個可測量腫瘤病灶； 接受過放療的病灶不 選擇為靶病灶，除非放療病灶作為唯一可測 量病灶且根據影像學判斷明確進展， 可考慮作為靶病灶。
7.所有受試者必須提供在簽署 ICF 前 2 年內存檔或新鮮獲取的 腫瘤組織樣本。
8.東部腫瘤協作組織（ECOG）體能狀態評分為 0 或 1。
9.預期生存期≥3 個月。
10.具有良好的器官功能。
11.首次給藥前 7 天內，育齡期女性必須確認血清妊娠試驗為陰 性并同意在研究藥物 使用期間及末次給藥后 120 天內采用有效 避孕措施。
排除標準
1.已知 HER2 陽性的胃或胃食管結合部腺癌受試者，如果 HER2 狀 態未知，需在篩選期檢測 HER2 狀態。
2. 病理組織學檢查證實為其他病理類型，如鱗狀細胞癌、肉瘤或 未分化癌等。
3. 首次給藥前 2 周內針對非靶病灶進行姑息性局部治療；首次給 藥前 2 周內接受過 系統性非特異性免疫調節治療（如白介素、 干擾素、胸腺肽等）；首次給藥前 2 周內曾接受具有抗腫瘤適應 癥的中草藥或中成藥 。
4. 既往接受過免疫檢查點抑制劑（如：抗 PD-1 抗體、抗 PD-L1 抗 體、抗 CTLA-4 抗體等）、免疫檢查點激動劑（如：針對 ICOS、 CD40、CD137、GITR、OX40 靶 點的抗體等）、免疫細胞治療等任 何針對腫瘤免疫作用機制的治療。
5. 首次給藥前 6 個月內有胃腸道穿孔、胃腸道瘺管病史的。如果 穿孔或瘺管已經經 過切除或修補等治療，且經研究者判斷疾病恢 復或緩解，可允許入組。
6. 活動性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病或潰瘍性結腸 炎）。無法吞咽、吸收 不良綜合癥，或不可控的惡心、嘔吐、腹 瀉或其他嚴重影響藥物服用和吸收的胃 腸道疾病。
7. 在過去 3 年內存在活動性惡性腫瘤，但參加研究的腫瘤和已治 愈的局部腫瘤除外， 如皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淺表 性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺原位癌、局限性前列腺癌等。
8. 已知存在有活動性或未經治療的腦轉移、腦膜轉移、脊髓壓迫 或軟腦膜疾病。但允許符合以下要求且中樞神經系統之外存在可 測量病灶的受試者入組：經過治療后無癥狀，在研究治療開始前 影像學穩定至少 4 周。
9. 存在有臨床癥狀的胸腔積液、心包積液或需要經常性引流的腹 水（≥1 次/月）。
10. 研究治療開始前 2 年內需要系統治療的活動性自身免疫性疾 病，或研究者判斷存 在可能復發或計劃治療的自身免疫性疾病。
11. 存在下列任何心腦血管疾病或心腦血管風險因素： a) 首次 給藥前 6 個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管意外、 一過性腦 缺血發作、急性或持續性心肌缺血、癥狀性心力衰竭（按 照紐約心臟病協會功 能分級確定的 2 級及以上）、癥狀性或控 制不佳的心律失常、或任何動脈血栓 栓塞事件。 b) 首次用藥 前 3 個月內有深靜脈血栓、肺栓塞或其它嚴重的血栓栓塞的病 史。 c) 存在主動脈瘤、主動脈夾層動脈瘤、頸內動脈狹窄等可 能危及生命或 6 個月內 需要手術的重大血管疾病。 d) 既往有 心肌炎、心肌病病史。 e) 左室射血分數（LVEF）＜50%。
12. 既往抗腫瘤治療未能緩解的毒性，定義為未消退至美國國家癌 癥研究所不良事件 通用術語標準（（NCI CTCAE v5.0）0 級或 1 級，或入選/排除標準中規定的水平， 但脫發/色素沉著除外。對 于發生不可逆毒性且預期研究藥物給藥后不會加重的受 試者（例 如聽力損失），在與醫學監察員協商后，可能會被納入研究。放 療引起的遠期毒性，經研究者判斷不能恢復的受試者，在與醫學 監察員協商后，可能會被納入研究。
13. 根據 NCI CTCAE v5.0 標準定義≥2 級周圍神經疾病。
14. 已知存在間質性肺病或非感染性肺炎，該疾病目前有癥狀或既 往需要系統性糖皮質激素治療，研究者判斷可能影響與研究治療 相關的毒性評估或管理。
15. 已知存在活動性肺結核。懷疑有活動性肺結核的受試者，需檢 查胸部 X 線、痰液 以及通過臨床癥狀和體征排除。
16. 在首次給藥前 2 周內接受過系統性抗感染治療（不包括乙型 肝炎或丙型肝炎的抗病毒治療）。
17. 已知異體器官移植史和異體造血干細胞移植史。
18. 存在臨床活動性咯血、活動性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻。
19. 在首次給藥前 1 個月內出現過顯著臨床意義的出血癥狀或具 有明確的出血傾向， 如消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管 炎等。
20. 已知內鏡下顯示病灶活動性出血征象。
21. 首次給藥前 28 天內除診斷胃癌之外有其它大手術或預計在研 究期間需要進行大手術。
22. 未經治療的活動性乙型肝炎受試者（HBsAg 陽性且 HBV-DNA 超 過 1000 拷貝/ml[200IU/ml]或高于檢測下限），對于患有乙型肝 炎的受試者，要求在研究治療期間接受抗乙肝病毒治療；活動性 的丙型肝炎受試者（HCV 抗體陽性且 HCV-RNA 水平高于檢測下 限）。
23. 已知存在免疫缺陷病史或者 HIV 檢測陽性者。
24. 已知活動性梅毒感染。
25. 正在參加另一項臨床研究，除非是觀察性、非干預性臨床研究 或干預性研究的隨訪期。
26. 在首次給藥前 14 天內需要使用糖皮質激素（＞10mg/天潑尼 松或等效劑量藥物） 或其他免疫抑制藥物進行全身治療的受試 者。
27. 在首次給藥前的 30 天內接種了活疫苗，或計劃在研究期間接 種活疫苗。
28. 已知對其他單克隆抗體產生嚴重超敏反應的病史。
29. 已知對奧沙利鉑和卡培他濱化療任何禁忌癥的受試者（參見奧 沙利鉑和卡培他濱 的說明書）。
30. 已知對 AK104、奧沙利鉑、卡培他濱或其任何成份有過敏或超 敏反應史的受試者。
31. 已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的受試者。
32. 妊娠期或哺乳期女性。
33. 研究者認為可能會導致接受研究藥物治療有風險，或將干擾研 究藥物的評價或受 試者安全性或研究結果解析的任何狀況。
研究者信息
姓名：季加孚
學位：醫學博士
職稱：院長
單位名稱：北京大學腫瘤醫院
姓名：沈琳
學位：醫學博士
職稱：副院長
單位名稱：北京大學腫瘤醫院
各參加機構信息
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